核糖核苷酸(浙江大学邵吉民教授课题组阐述核糖核苷酸还原酶结构功能及其与肿瘤关系)

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1、2017年4月14日，国际知名生物化学杂志《JournalofBioLogicalChemistry》在线发表了浙江大学基础医学院邵吉民教授研究组的一篇研究论文，研究揭示人核糖核苷酸还原酶(RR)大亚基(RRM1)与人硫氧还蛋白1(hTrx1)相互作用调控RR酶活性、促进结直肠癌恶性进展(Physicalinteractionbetweenhumanribonucleotidereductaselargesubunitandthioredoxinincreasescolorectalcancermalignancy)。邵吉民教授博士生楼梦等人为论文第一作者，邵吉民教授为论文通讯作者。

2、研究在分子和细胞水平证实了在肿瘤细胞中，hTrx1通过与RRM1的蛋白质相互作用为RRM1活性再生提供高效的还原力，促进肿瘤细胞内的RR酶活性和DNA合成，进而促进结直肠癌增殖和恶性进程。同时临床样本和动物实验提示RRM1和hTrx1抑制剂的联合用药或阻断RRM1与hTrx1之间相互作用可能是一种新的肿瘤治疗方案。

3、Ribonucleotidereductase(RR)istherate-limitingenzymeinDNAsynthesisbycatalyzingthereductionofribonucleotidestodeoxyribonucleotides.Duringeachenzymaticturnover,reductionoftheactivesitedisulfideinthecatalyticlargesubunitisperformedbyapairofshuttlecysteineresiduesinitsC-terminaltail.Thioredoxin(Trx)andGlutaredoxin(Grx)areubiquitousredoxproteins,catalyzingthiol-disulfideexchangereactions.Here,immunohistochemicalexaminationofclinicalcolorectalcancer(CRC)specimensrevealedthathumanthioredoxin1(hTrx1),butnothumanglutaredoxin1(hGrx1),wasupregulatedalongwithhumanRRlargesubunit(RRM1)incancertissues,andtheexpressionlevelsofbothproteinswerecorrelatedwithcancermalignancystage.EctopicallyexpressedhTrx1significantlyincreasedRRactivity,DNAsynthesis,andcellproliferationandmigration.Importantly,inhibitionofbothhTrx1andRRM1producedasynergisticanti-cancereffectinCRCcellsandxenograftmice.Furthermore,hTrx1ratherthanhGrx1wastheefficientreductaseforRRM1regeneration.Wealsoobservedadirectprotein-proteininteractionbetweenRRM1andhTrx1inCRCcells.Interestingly,besidestheknowntwoconservedcysteines,athirdone(Cys779)intheRRM1C-terminuswasessentialforRRM1regenerationandbindingtohTrx1,whilebothCys32andCys35inhTrx1playedacounterpartrole.OurfindingssuggestthattheupregulatedRRM1andhTrx1inCRCdirectlyinteractwitheachotherandpromoteRRactivity,resultinginenhancedDNAsynthesisandcancermalignancy.WeproposethattheRRM1-hTrx1interactionmightbeanovelpotentialtherapeutictargetforcancertreatment.

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