南牡蒿？青蒿素发现史略

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屠呦呦发现青蒿素

1978年3月18日，“全国科学大会”在北京隆重召开。会议期间，邓小平同志发表了题为“树雄心，立大志，向科学技术现代化进军”的时代性讲话。中国科学院院长郭沫若发表了书面讲话《科学的春天》。自此，中国旗帜鲜明地确立了“科学技术是生产力”这一马克思主义基本观点，迎来了新中国科学事业的春天。青蒿素的发明人屠呦呦女士作为第一发明单位的第一发明人出席了这次重要的会议，其发现青蒿素的成果获“全国科学大会奖”。

屠呦呦1951年考入北京大学药学系，所选专业正是当时一般人缺乏兴趣的生药学。因为生药专业最可能接近探索具有悠久历史的中医药领域，符合自己的志趣和理想，所以屠呦呦选择了生药学这个专业。

1955年，国家成立了中医研究院（现中国中医科学研究院），一批名老中医从各地抽调奔赴北京，充实中医研究的专家力量，组建中医研究的国家队。也就在这一年，屠呦呦大学毕业，分配到这个卫生部直属的中医研究院。工作伊始，屠呦呦主要从事生药学研究。1956年，全国掀起防治血吸虫病的高潮，她对有效药物半边莲进行了生药学研究；后来，又完成了品种比较复杂的中药银柴胡的生药学研究。这两项成果被相继收入《中药志》。

1958年毛泽东主席指出：“中国医药学是一个伟大的宝库，应当努力发掘，加以提高”。随后全国各地广泛地开办了西医学习中医班，主席在有关“西学中”学习班的批示中说：“这是一件大事，不可等闲视之，请你们积极办理”，“西学中”逐渐形成了高潮，中医学习西医也蔚然成风，一时间，祖国传统医学研究，在新中国成立的第十个年头，开始了新的纪元。

1959年，屠呦呦参加卫生部举办的“全国第三期西医离职学习中医班”，系统地学习了中医药知识。在2年半的学习中，她不但掌握了理论知识，而且参加过临床学习。通过这次学习，屠呦呦深深感受到中医理论与临床实践相结合的重要性。她还根据自己的专业，深入药材公司，向老药

工学习中药鉴别及中药炮制技术，并参加北京市的中药炮制经验总结，从而对药材的品种真伪和道地质量，以及炮制技术有了进一步的感性认识。以后，屠呦呦参加了卫生部下达的中药炮制研究工作，是《中药炮炙经验集成》一书的主要编著者之一。屠呦呦自己也不曾想到，她的这些中西医相结合的学习和实践背景，为她数年后发现青蒿素打下重要的基础。（1956年的屠呦呦，见图）

她埋头从事中药研究，开始了她为之奋斗一生的事业。当时，正值初创的中医研究院工作条件差，设备简陋，科研人员不足。但是，党的“继承、发扬中医药学宝库，积极发展中医药事业”的政策，遂成为广大中医药工作者的奋斗目标。为刚刚走上工作岗位的屠呦呦增添了力量和信心。屠呦呦虽身患结核等慢性疾病，但仍坚持工作，无论到野外采集标本，还是在室内进行实验研究，她都积极主动地完成。由于她在工作中的出色表现，1958年，被评为卫生部社会主义建设积极分子。

“523”办公室在1967年开始组织全国七大省市、几十个单位共同攻关，筛选化合物、中草药4万多种未取得满意结果。其他有关国家也对此进行了大量研究工作，美国自60年代起，应战争急需而筛选的化合物达30万，同样没有取得突破性的成果。

在这样一个困难的情况下，1969年1月21日成立两年的“523”办公室白冰秋、张剑芳二位正、副主任及办公室田辛同志陪同下来到中国中医研究院。当时中国中医研究院高合年副院长及中药研究所章国镇副所长负责接待工作。“523”办公室负责同志讲“中央领导十分重视抗疟防治的研究工作，但中药抗疟己做了好多工作，未解决问题，我们经验少，办法少，希望你们能参加此项任务”。院所领导当即表示，虽然尚处全国文化大革命，中国中医研究院一切科研工作全部停顿之际，但我们不能推辞，当尽最大努力承担任务”。

中国中医研究院接受任务后，即组建科研组，人选中备受争议的屠呦呦同志列于其中（当时她一位姚姓舅舅在香港定居）。1969年1月21日，中医研究院屠呦呦作为科研组长，正式参加“523”项目。屠呦呦凭借现代医学的基础，刚刚习得的中药知识，积极投入工作。她系统收集整理历代医籍和本草，翻遍了建院以来的人民来信，请教了建院时从全国各地聘请来的著名老大夫。著名中医蒲辅周推荐过“雷击散”、“圣散子”；岳美中推荐过“木贼煎”和“桂枝白虎汤”等。用整二个月时间，在汇集了内服、外用，包括植物、动物、矿物等2000余方药基础上，整理出以640余个方药为主的《抗疟单验方集》（见下图），油印成册，于1969年4月送全国523办公室，请转给承担任务的七大省、市共同发掘。就在这个《抗疟单验方集》中，可见有多处青蒿，在第15页屠呦呦写道：

用法：捣汁服或水煎服或研细末，开水兑服。

来源：福建、贵州、云南、广西、湖南、江西。

备注：各地尚有配其他药治疟的：（1）青蒿三两，麻沙根三两（又名假芝麻）水煎服，据称疗效很好。……

另外一个处方的备注（第14页）：

胡椒七个，杏仁尖七个，枣一个，羊屎蛋尖七个，装入枣内烧熟和捣为丸，疟发前一二小时，每服一丸（山东）。

与此同时，屠呦呦为首的科研组开展了以鼠疟动物模型对中药进行筛选的实验研究工作，在第一轮100多个样品的筛选和实验研究工作中，发现胡椒提取物对疟原虫抑制率高达84%，青蒿提取物对疟疾的抑制率为68%，还不及胡椒有效果。屠呦呦又开始第二轮实验，在这轮实验中，青蒿只有40%甚至12%抑制率，结果仍不好，于是又暂时放下了。

西学中学习班积累的知识和《抗疟单验方集》的编撰让屠呦呦掌握很多的信息。青蒿入药，最早见于马王堆3号汉墓出土(公元前168年左右)的帛书《五十二病方》，其后在《神农本草经》亦有收录。而青蒿抗疟则始见于公元340年间东晋葛洪《肘后备急方》。其后各代医籍方到亦有记载。如《本草纲目》中，李时珍亦称治“疟疾寒热”。从历代本草及方书医籍的记载，青蒿入药治疗疟疾是经过长期的临床实践经验所肯定的。屠呦呦重新学习《肘后备急方》，从“青蒿一握，水一升渍，绞取汁，尽服之”截疟，让她悟及可能有忌高温或酶解等有关的思路，而以前的提取方法可能有问题。（《五十二病方》和葛洪《肘后备急方》，见右图）而这个科学分析和猜测性灵感就成为了屠呦呦在青蒿素提取中取得突破的关键一环。

暂时放下的实验又被屠呦呦重新启动，这次他试图改用低沸点溶剂——乙醚进行提取。乙醚是一种无色透明易挥发的液体，有芳香刺激性气味。熔点为–116.3℃。沸点34.6℃。经384次试验，她终于在1971年10月4日发现分离获得的第191号样品显示出对鼠疟原虫有100%抑制率的惊人结果，并在猴疟上重复结果一致。青蒿素有效部位得以确定。屠呦呦把提取物分为中性和酸性两大部分。经过试验，屠呦呦发现酸性部分比例大而无效，毒性还相对集中；中性部分则是抗疟药效集中、剂量小、安全性良好的抗疟有效部分。

这时，屠呦呦认识到，青蒿素在生药中有很多其他共存成分，在常规提取条件下，干扰破坏了青蒿素中具抗疟活性的功能基团——过氧桥，致失去抗疟活性，从而导致筛选失败。此外，就青蒿药材而言，无效的茎杆占绝大部分，只有少量的细碎叶子才含抗疟有效成分青蒿素。青蒿素的采收季节与药效的关系也很大，植株只在生长后期才在体内生物合成抗疟有效成分青蒿素。

北京中药所于1971年12月5日的“523组小结”记载了这些过程，1972年3月8日南京会议也报告了这些发现。

屠呦呦小组实验采用了鼠疟（plasmodiumberghei）模型。健康小鼠，体重18～22g，随机分组，由疟疾种鼠拔眼法取血，用含有抗凝剂的生理盐水稀释，每鼠腹腔注射接种1×107疟原虫。接种后24小时开始给药，连续3天，末次给药后24小时尾部取血涂片，观察疟原虫抑制及转阴情况，计算抑制率、半数转阴量（ED50）。结果发现青蒿中性部分经灌胃给药剂量为1g/kg×3天，可使疟原虫全部转阴，其ED50为2646mg/kg。

这一年的12月份，屠呦呦小组实验采用猴疟（plasmodiuminui，plasmodiumcynomolgi）模型。血液转种，于接种疟原虫8天后寄生率达10‰以上时经口给药，每日1次，连服8～9次，停药日涂血片，每24小时检查一次；或子孢子接种，在出现原虫血症后经灌胃给药治疗，每天1次，连服3日，观察对猴疟红内期无性体的抗疟药效。结果显示，中性部分对猴疟有明显抗疟作用。两个剂量组，均能使猴疟原虫转阴。

大量的实验使得屠呦呦了解到，青蒿品种也十分重要，不同品种青蒿素含量不同。赵燏黄先生（屠呦呦大学期间，赵燏黄先生担任生药学教授，屠呦呦曾经亲聆赵先生的教诲）在北平研究院工作时（1934～1937年），最早调查并鉴定了北京地区药用青蒿的原植物为“黄花蒿·臭蒿”（ArtemisiaannuaL.f.genuinePamp.），并指出与《本草纲目》之黄花蒿为同名异物。他没有附和日本学者报告认为“《纲目》集解所述之青蒿与植物ArtemisiaapiaceaHance（邪蒿）颇合”的错误结论，明确指出青蒿就是《本草纲目》的“黄花蒿·臭蒿”。

《中华人民共和国药典》(1963年、1977年版等)将Artemisiaapiaceahance认作为中药青蒿，这是个错误。从青蒿ArtemisiaannuaL中研究开发出抗疟新药青蒿素后，1985年版《中华人民共和国药典》已做了修正。但是1985年版至2005年版的《中华人民共和国药典》又一直称中药青蒿为菊科植物黄花蒿ArtemisiaannuaL.，特别是2002年版《新编中药志》还据此把原1988年版《中药志》中中药青蒿一文所定的原植物青蒿ArtemisiaannuaL.再改成为植物黄花蒿ArtemisiaannuaL.，称为保持与2000年版《中华人民共和国药典》（简称《药典》）相一致，又称别名为“药用青蒿”。中药青蒿应为植物青蒿ArtemisiaannuaL，日本学者造成的谬误应予纠正。至于Artemisiaapiaceahance，陈重明等早已考证应为邪蒿。

青蒿ArtemisiaannuaL.，别名：臭蒿、香蒿、草蒿、青蒿、臭青蒿、香青蒿、细叶蒿、草蒿子。一年生草本，高40～150cm，全株有特异的香气。青蒿分布于全国各地，资源丰富，生于旷野、山坡路边、河岸。（青蒿图，见右图）

邪蒿ArtemisiaapiaceaHance，别名：草蒿、香蒿。一年生或两年生草本，高40～150cm，全体平滑无毛，有青香气。本种通常多生在河岸、砂地和海边；我国东北至华南及西南地区均有分布。

猪毛蒿Artemisiascopariawaldstetktiaib。一两年生至多年生草本。根纺锤形或圆锥形，多垂直。猪毛蒿生于沟边、山坡、砂砾地及盐碱地。全国各地均有分布。

茵陈蒿Artemisiacapillaristhunb。多年生草本，根分枝，常斜生或多圆锥形而直生，但不呈纺锤状。生于海滩和沿海河边砂土上，少数出现在近海地区山坡上。分布于我国东部与南部沿海省区，山东、江苏、浙江、福建等省有分布。

牡蒿ArtemisiajaponicaThunb。多年生草本，根状茎粗壮。茎直立，常丛生，高50～150cm，上部有展开或直立的分枝。

南牡蒿ArtemisiaeriopodaBunge。多年生草本，茎直立，高30～70cm，单生或数个簇生，近无毛但基部被绒毛，上部或从下部起有花序枝。

屠呦呦在提取青蒿素过程中，采用了北京的正品植物青蒿。商品青蒿六个品种中，只有传统中药正品青蒿ArtemisiaannuaL.才含抗疟有效成分青蒿素；同一品种的青蒿其产地也很关键，北京青蒿叶中青蒿素含量极低，只有万分之几。上述多种因素的综合，使青蒿素的发现概率小而又小，也说明了该发现的不易和珍贵。屠呦呦同志和她的同事们的聪明睿智，为发现抗疟新药青蒿素作出了杰出的贡献。

屠呦呦发现，青蒿幼株不含青蒿素，故无抗疟活性，所含多量青蒿酸，随成长时间逐步转化为多种倍半萜类化合物。所以青蒿不宜早采，幼株不宜药用，特别是用作抗疟药原料。青蒿抗疟药用部位主要为叶，茎秆及根均无效，但经实验研究，在传统解热作用方面，叶、茎均有效，而叶的作用强于茎秆。在采收季节上，经北京、山东、四川等地的样品实验，以秋季七八月花前叶茂期为宜，虽花蕾含青蒿素量较高，但花蕾盛期，叶子已稀少，花蕾的比例毕竟是少的，所以青蒿采收以花前叶茂时为妥。叶子嫩尖青蒿素含量高于茎叶，与古文献采用叶尖服用治疗疟疾的记载有吻合之处。随着储存时间增长，含量下降，因此以当年采收使用为好。

地区采集时间部位青蒿素含量北京7月12日叶0.10%北京8月10日（花前期）叶0.12%北京8月14日（花蕾期）叶0.16%北京8月21日（花开期）叶0.24%北京8月29日（花开期）叶0.12%山东6月上旬叶微量山东7月上旬叶0.02%山东8月上旬叶0.08%山东9月上旬叶（混有花蕾）0.12%四川5月30日叶0.38%四川6月30日叶0.43%四川7月15日叶0.65%四川8月30日叶0.56%

实际上这些地区也处于不同的海拔高度，孙年喜等认为，青蒿在世界范围内分布广泛，我国从海拔50m的沿海地带至海拔3650m的青藏高原均有分布，具有多种生态型。在人工控制的环境中只要青蒿基本生长营养条件得到满足，生长环境中营养物质含量和生长基质对青蒿素含量没有多大的影响，但不同地区不同生态条件下的青蒿中青蒿素含量不同。不同的海拔高度，气候条件差异很大，其变化可影响植物的生长发育、物质代谢、功能结构等。

不同海拔对青蒿素含量、青蒿素产量及干叶产量也有很大影响，海拔1000m以上的青蒿素含量、产量显著低于低海拔；1600m以上青蒿素含量累积最大时期也晚于低海拔，使采收期推迟。青蒿的适宜生长的海拔高度在1000m以内，高温低湿环境更有利青蒿素的累积。

毒性试验和临床试验

作为一个药物科学家，屠呦呦首先考虑进行急性毒性试验，她用小鼠做实验，取得了试验数据，LD50为7425mg/kg。其次她考虑心脏毒性，它采用小鼠、猫和狗做实验，观察给药前后心律、血压和心电比变化，结果没有发现明显变化。后来她又对10只犬进行肝脏和肾脏的实验，结果显示影响不大。对8只犬进行的病理学试验也表明没有中毒病变。

接下来，进行了更加关键的人体试验。实验阶段一共组织了两批试服。第一批由屠呦呦带头共3人，经领导批准，住进中医学院附属东直门医院，当时称“探路试服”。剂量从每人0.35g开始，依次递增至0.5g、1.0g、2.0g、3.0g、4.0g、5.0g，每日一次，连服七天。为赶上疟疾发病季节，1972年8月屠呦呦即携药偕以戴绍德为主的中医研究院医疗队赶赴海南昌江疟区进行临床研究。考虑到临床用药方案可变动的灵活性，为达到充分显示其抗疟疗效，争取首战告捷的目的，又组织第二次增大剂量的试服，共5人，剂量为每次3.0g，每日2次，连服3天。服药前、中、后分别进行心电、肝功能、肾功能、胸透、血常规、尿常规、粪常规等检查。

结果显示，服药后血、尿常规正常，肾功能在正常范围，尿素氮正常，胸透，心电图在服药期间及服药后均正常，血压无明显变化，眼底正常，视野与服药前对照变化不大，体温、脉搏正常，临床上未发现呼吸系统、泌尿系统、中枢神经系统方面症状。出现的毒副反应为：较轻的消化道症状，服药后1小时有两例曾发生腹痛，但不重，未经治疗自愈。通过动物毒性实验及人体试服观察表明：青蒿中性部分除对少数动物肝脏转氨酶活力有轻度或一过性影响外，对其他脏器均无明显影响。

1971年中药所取得青蒿素抗疟发掘成功后，1972年3月8日按照“523办公室”安排，在南京的全国疟疾防治药物专业会议上，屠呦呦同志代表研究组以“用毛泽东思想指导抗疟中草药工作”为题，报告了全面结果，全场为之振奋，会议要求中药所当年将青蒿素应用于临床，全面观察疗效。

在临床试验过程中，屠呦呦同志带头试服，观察毒性，而且亲自携药去海南昌江疟区现场，验证间日疟11例，恶性疟9例，混合感染l例，结果病人用药后，四十度高烧很快降至正常，疟原虫大幅度杀灭至转阴，疗效明显优于氯喹。同年又在北京302医院验证9例，均取得很好的疗效。同年11月17日在北京召开的全国“523”大会上，屠呦呦同志首次报告了30例青蒿抗疟全部有效的疗效总结。

1972年11月5日的“疟疾防治研究工作情况交流”对此还专门做了介绍。

自此，屠呦呦小组引起了全国对青蒿抗疟研究的高潮。尤以山东和云南为先，1973年初两个研究所分别致函中国中医研究院中药研究所，要求进一步明确青蒿的原植物品种，了解抗疟有效成分的类型及临床疗效、毒副作用等。中药所给与了无私的支持，在复函的基础上进一步开展青蒿抗疟工作，研究逐步深入。

1973年山东寄生虫病防治所向中医研究院发出一封公函，内容如下。

北京中医研究院药物研究所：

我所学习你们的先进经验，去年应用本省所产青蒿乙醚及酒精提取物治疗疟疾，经动物试验，获得较好效果，今年准备继续做少量临床试验观察。经全国疟研领导小组办公室介绍，你所72年已经将青蒿试用于临床，对于该药的研究工作又取得了新的进展。为进一步向你们学习，全国疟研办公室介绍我们直接向你所联系，请将你们对青蒿素提取物动物毒性试验情况，成份分析及临床试用制剂、用量、效果等宝贵经验告知，将你们的经验在我省开花结果。

山东省寄生虫病防治所

1973年8月在疟疾发病季节，屠呦呦再次携从有效部位中分离提纯得到的青蒿单体赴海南昌江疟区进行临床实验，证实青蒿素即为青蒿抗疟的有效成分（这次临床遇到心脏出现期前收缩，将原来14例计划减少到8例）。

1973年4月云南药物所罗泽渊、詹尔益等人也通过向中药所学习，利用当地大头黄花蒿，用乙醚提取分析得到了有效单体。1975年广东针灸组李国桥经全国“523办公室”协调，在耿马地区用云南的提取物进行了18例临床观察，其中14例为恶性疟疾，疗效十分良好。

山东寄生虫病防治所和山东中药研究所通过学习，他们也在1973年11月提出了有效单体，参与了以后的大协作。这两个单位共同合作，用乙醚提取的黄花蒿的初制剂，1973年8月～9月间在巨野县进行了30例间日疟病人临床使用观察，对疟原虫具有较强的杀灭效果，控制临床症状作用迅速，未见有明显的副作用。该所朱海和魏振兴在以后产业化方面做了不少工作。

科学真理及其证据必须能够经得起实验上的重复，山东和云南都用乙醚进行提取，不但试验得到了重复，而且都得到了同样的实验结果。

有效部位和有效成分

中医研究院中药所对青蒿素的研究首先进行的是有效部位的研究，其次进行的是有效成分的研究。有效成分就是提取青蒿素结晶，屠呦呦小组在原有基础上对有效成分进行了分离和确定。具体方法是用乙醚中性部分浸膏拌以聚铣胺，用47%乙醇渗滤，渗滤液减压浓缩，浓缩液再用乙醚提取，所得乙醚提取物，经硅胶柱层析，先用石油醚，再用10%乙酸乙酯—石油醚，15%乙酸乙酯一石油醚洗脱，先后得黄色油、澄色油、青蒿甲素。青蒿素、青蒿乙素、黑色油状物等成分，其鼠疟效价表明只有青蒿素（剂量50～100mg/kg）有效，青蒿甲素（剂量100mg/kg）和青蒿乙素（剂量400mg/kg）没有效果。但是，青蒿乙素与青蒿素等量配伍，减低青蒿素剂量一半，即可使疟原虫转阴。但没有试用于临床。

由于北京青蒿杂质多，提取方法复杂，乙醚用量大，不太适合大量生产，屠呦呦小组还使用了“稀醇提取法”和“溶剂汽油提取法”。

1972年11月8日从青蒿中性有效部分中分离提纯得到抗疟有效单体，该单体为白色针晶，熔点156～157℃，50～100mg/kg可使鼠疟原虫转阴，命名为青蒿素。经动物安全性实验、人体试服，于1973年8月将其制成片剂，赴海南昌江疟区进行临床验证，初试5例，虽有3例有效，但效果不够理想，经及时追查原因，发现该片剂崩解度有问题。当时处文革时期，中药所制剂室未恢复业务，因此送外单位制作，未测崩解度。随即以青蒿素原粉装入胶囊，由本所业务副所长章国政携之再次赴海南昌江疟区进行临床疗效观察，用以治疗3例，总剂量3～3.5g，全部有效，平均原虫转阴时间为18?5h，平均退热时间30h，证实青蒿素即为青蒿抗疟的有效成分。连年累计至1978年青蒿素鉴定会共完成临床529病例的验证。10月返京后及时向“523办公室”汇报结果，“523办公室”即于1973年11月2日致函中医研究院，通知召开“疟疾防治药物(包括化学合成)研究专业会议”，讨论有关“中西医结合寻找新药问题”，特别提出“青蒿是重点药物，请把有关资料整理带往交流”。中医研究院由屠呦呦按要求再次汇报了青蒿素研究有关情况。

1972年底，参加完北京每年一度的各地区523办公室负责人会议后的昆明地区523办公室傅良书主任，把北京中药所发现青蒿素的情况，向云南省药物研究所传达了这一信息，并建议他们利用当地植物资源丰富的有利条件，对青蒿植物进行广泛筛选。1973年4月，该所的研究人员罗泽渊用“大头黄花蒿”采用乙醚提取分离有效单体，命名为“黄蒿素”。单体经该所鼠疟抑制试验，发现疟原虫快速地消失了。1973年10月，他们完成了相应的药埋和毒性的初步研究。另外，他们还发现四川酉阳的黄花蒿含量为0.2%，高出了云南的10倍。

1973年11月，山东省中医药研究所从当地黄花蒿提取出有效单体，命名为“黄花蒿素”，初步测定其熔点为149～151℃。1974年在巨野县的临床试验中，显示出高效，并编制了《黄花蒿素及黄花蒿丙酮提取简易剂型治疗间日疟现症病人的初步观察》。

南京会议和大协作

1972年3月8日屠呦呦代表研究组以“用毛泽东思想指导抗疟中草药工作”为题，报告了全面结果，全场兴奋，报告使用了大量事实和实验数据，青蒿的抗疟作用得到肯定和认可，1971年10月4日成为历史上一个值得纪念的日子。以下摘录部分原文。

“在实验室里筛选有效抗疟药，对我们来说，并不是一帆风顺的，而是一个反复实践，不断提高的摸索过程。”

“我们的工作从七月中旬以来已经筛选了近百种中草药，但是效价都不高，稍好一些的抑制率也只有30～40%，不少还出现负结果，这使我们深思起来。”

“毛主席关於“实践、认识，再实践，再认识”的教导，给我们很大的鼓舞和启发，促使我们在筛选“失败”的困难中进一步鼓起劲来，事实证明“一个正确的认识往往需要经过由物质到精神，由精神到物质，即由实践到认识，由认识到实践。这样多次的反复，才能够完成”。”

“通过对鼠疟疗效比较高，成分又比较纯的葡萄糖酸锑钠的观察，发现有效剂量与效价有很大关系，10mg/只·次抑制率达99%，而在给0.5mg/只·次的结果却是17%，给2mg/只·次结果为35%，5mg（半量）结果为40%。这说明即使一个效价比较高的药。剂量不足时，也可以出现不好的结果，甚至完全无效，出现负结果。一般说来，不要说负的结果，就是30～40%的抑制率也是很容易被忽视过去，被筛掉的。纯度较高的化学药物尚且如此，更何况中草药。成分复杂，杂质又多，当我们还没有掌握它的客观规律时，是很可能由於方法不当，有效成分不能很好集中，以致达不到足以充分显示效价的程度，这就使筛选结果反映不出应有的效价来。通过这一启发，使我们认识到对待实验中低效和无效的结果。应该用辨证的观点来分析，在一定条件下，低效甚至无效的结果中可能有向高效转化的因素。於是我们对前一段工作中显示低效和无效的药物作进一步的分析。是不是有可能因为我们工作不到家而将药物的特性掩盖了呢？有没有可能经过我们的反复实验，过细工作，通过摸索药物疗效的客观规律，从而进一步提高它的效价呢？”

“通过多主面的分析，我们挑选一部分药物，进一步复筛。复筛时参考民间用药经验，改进提取方法并增设多剂量组，探索药物剂量与效价的关系。经过反复实践，终於使青蒿的动物效价，由30～40%提高到100%，青蒿的水煎剂是无效的。95%乙醇提取物的效价也不好。只有30～40%左右，后来从本草及民间“绞汁”服用中得到启发，使我们考虑到有效成分可能有温度干扰。于是改用乙醚提取。这样动物效价才有了显著的提高。经过比较，发现乙醇提取物虽然也含有乙醚提取的物质，但是杂质多了2/3左右，这就大大影响了有效成分充分显示应有的效价。另外药物的采收季节对效价也是有影响的，在这点上我们走过一点弯路。开始我们只注意品种问题，了解到北京市售青蒿都是北京近效产的黄花蒿，不存在品种问题，就很放心。以后出现按生药量计算，效价不稳定的情况，才注意到原来采收季节不同，提取物含量差别较大，所以按生药计量就有问题。改用按提取物含量计算，效价才稳定了。这些都说明影响效价的因素是很多的，需要我们进行细致周密的工作。”

“青蒿乙醚提取物的效价是提高了，但是毒性还偏大，安全系数还比较低。这是进一步工作中的主要矛盾，必须在临床应用前全力抓住这个矛盾，解决这个矛盾。我们认识到一个药物的疗效与毒性之间，往往有一个辨证的关系，特别是杀虫类药物，更容易遇到毒性的问题。但是中草药组成是复杂的，通过进一步的去粗存精，是可能降低毒性继续提高疗效的。经过分离提取的摸索，我们发现用氢氧化钠除去的大量酸性部分，正好是无效而毒性又比较集中的部分。留下来的中性部分，不仅毒性显著降低，而且单位效价也有所提高。进一步去除药物的毒性，就为实验室工作过渡到临床提供比较有利的条件。”

“我们的工作做得还很少，还只是初步的，实验室工作必须与临床密切结合。对一个药物来说，真正的考验在於临床。”

1972年8月昌江临床取得良好结果后，中医研究院中药所的地位渐渐提升，加上各地积极参与，取得了令人激动的成果。1973年秋季，全国523办公室负责人周克鼎和北京中药所张衍箴了解云南工作；1973年11月，全国523办公室施凛荣和北京中药所蒙光荣了解山东工作。

1974年2月28日至3月1日，“523办公室”又委托中医研究院主持召开了全国青蒿素抗疟协作会议，并按“523办公室”要求公开了中医研究院中药研究所青蒿素研究的各实验室，作详细介绍并实地参观，形成全国大协作局面。

1974年中医研究院中药所主持协作后，队伍不断扩大，除山东、云南外，四川、广西、广东等省不断参与，据1978年青蒿素鉴定会资料，参加单位多达40来个，有10个省、市、自治区参与临床，共验证病例6555例，青蒿素制剂有2099例。

自1967年启动“523任务”，到1980年结束“523任务”，青蒿素研究取得了丰硕的成果：1967年，启动研发抗疟新药；1971年，屠呦呦小组发现青蒿抗疟有特效；1972年，临床有效确定，该小组提取青蒿素单体结晶；1973年，山东和云南提炼出的青蒿单体结晶；1974年，临床证实青蒿素抗疟功效显著，青蒿素结构发现；1976年，成功改造青蒿素分子结构，合成蒿甲醚等抗疟新药；1977年，向世界公布青蒿素类抗疟药研究成果；1979年，国家科委向中医研究院中药所、山东省中医药研究所等六个单位颁发发明证书。

涉及到的人物有：发现青蒿素的屠呦呦；进一步证实青蒿素抗疟功效的李国桥；结构测定的梁丽和周维善；合成蒿甲醚的李英。另外还有在其他方面做了大量工作的周义清、魏振兴、罗泽渊、刘旭、邓蓉仙、滕翕和等等。

虽然一般地说，在现代社会中，大的科研项目必然都采取集体合作的组织方式，并且大项目的管理方式和有关人员的团队合作精神必然成为影响研发成果的重要因素，但对于青蒿素的研发来说，其所依托的“523任务”这个在特定环境中的特定医药科研项目所发挥的作用仍然是必须给与高度评价和实事求是的肯定的。

在青蒿素的发现过程中，科学家群体之间不分彼此、互不设防、互通有无、互相帮助、分工合作，充分表现出了公而忘私、“看事业重如山，视名利淡如水”的集体主义精神。各个学科领域的优秀人才打破了各个学科相互封闭、各自为战的研究模式，形成了强大的研发合力。

“文化大革命”背景下，相对独立的、精干的、跨部门的领导力量给予了组织保障、协调保障，使得政令畅通，反应迅速。

“突破性”创新带动无数“积累性”创新，这也是工程创新的一个重大特色。青蒿素发现后，提取青蒿素晶体的工艺不断改造，云南、山东实际上成为青蒿素提取技术和工艺的后起之秀。各种衍生物研究和复方药物研究就像雨后春笋般展开。

（本文作者张文虎）

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