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三、番茄红素
概述本节包含以下关键信息：
番茄红素是一种类胡萝卜素，是一种由植物和各种水果和蔬菜制成的天然色素，包括西红柿、杏、番石榴和西瓜.
番茄红素的吸收随着同时摄入膳食脂肪而得到改善.
番茄红素在体外抑制前列腺癌细胞中的雄激素受体表达，并连同其一些代谢物，减少前列腺癌细胞增殖并可能调节细胞周期进程.
番茄红素也可能影响前列腺癌细胞中的胰岛素样生长因子（IGF）细胞内途径.
几项体外和动物研究的结果表明，番茄红素可能对前列腺癌、皮肤癌、乳腺癌、肺癌和肝癌具有化学预防作用;然而，人体试验的发现并不一致。
在具有各种不同临床表现（例如，早期、前列腺特异性抗原[PSA]复发、晚期疾病）的前列腺癌患者中使用番茄红素的临床试验产生了不一致的结果。
美国食品和药物管理局（FDA）已接受多家公司的决定，即其含番茄红素的产品符合FDA对公认安全（GRAS）指定的要求。在涉及前列腺癌患者的临床试验中，剂量范围为10至120mg/d，耐受性良好，只有偶尔的轻度至中度胃肠道毒性。
一般信息和历史番茄红素是一种植物化学物质，属于一组称为类胡萝卜素的色素。它是红色和亲脂性的。作为植物制成的天然色素，番茄红素有助于保护植物免受光诱导的压力[1]，并且在光合作用过程中也会传递光能。[2]番茄红素存在于许多水果和蔬菜中，包括杏，番石榴，和西瓜，但在美国消费的大部分番茄红素来自番茄产品.[1]
番茄红素已被研究其在慢性疾病中的作用，包括心血管疾病和癌症.许多流行病学研究表明，番茄红素可能有助于预防心血管疾病.番茄红素可以通过减少胆固醇合成和增加低密度脂蛋白的降解来预防心血管疾病，[3]尽管一些干预研究显示结果好坏参半。[4]
许多体外和体内研究表明，番茄红素也可能对皮肤癌、乳腺癌、肺癌和肝癌有保护作用。[5]然而，流行病学研究对番茄红素降低癌症风险的潜力产生了不一致的发现.
少数人类干预试验规模较小，通常侧重于中间终点，而不是临床上明显的疾病或总生存期的反应，因此在实践中的转化有限。[2，6]
根据总体证据，食用番茄与降低前列腺癌风险之间的关联是有限的。[7]
几家公司分销番茄红素作为膳食补充剂.在美国，膳食补充剂作为食品而不是药物进行监管。因此，除非提出特定的疾病预防或治疗声明，否则不需要FDA对此类补充剂进行上市前评估和批准。FDA可以从市场上删除被认为不安全的膳食补充剂。由于膳食补充剂没有经过正式的生产一致性审查，因此不同批次的成分可能会有很大差异，并且不能保证产品标签上声称的成分存在（或以指定数量存在）。FDA尚未批准使用番茄红素作为治疗癌症或任何其他医疗条件.
临床前/动物研究体外研究检查番茄红素与前列腺癌发生之间联系的体外研究表明，番茄红素可能降低前列腺癌风险的几种机制.番茄红素被分解成许多代谢物，被认为具有各种生物效应，包括抗氧化能力和在间隙连接通讯中的作用.[8]
用番茄红素治疗正常人前列腺上皮细胞导致剂量依赖性生长抑制，表明抑制前列腺细胞增殖可能是番茄红素可能降低前列腺癌风险的一种方式.[9]
此外，用番茄红素治疗前列腺癌细胞导致细胞周期S期番茄红素处理的细胞数量显着减少，这表明番茄红素可能通过改变细胞周期进程来降低细胞增殖.此外，番茄红素代谢物apo-12'-番茄红素可减少前列腺癌细胞增殖，并可能调节细胞周期进程。[10]
一些研究表明，癌细胞已经改变了胆固醇生物合成途径。用番茄红素治疗前列腺癌细胞导致3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（HMG-CoA）还原酶（胆固醇合成中的限速酶）、总胆固醇和细胞生长的剂量依赖性降低，以及细胞凋亡的增加。然而，添加甲羟戊酸阻止了番茄红素的生长抑制作用，表明甲羟戊酸途径可能对番茄红素的抗癌活性很重要。[11]
番茄红素也可能通过激活过氧化物酶体增殖物激活的受体γ（PPARγ）-肝X受体α（LXRα）-ATP结合盒，亚家族1（ABCA1）途径来影响前列腺癌细胞中的胆固醇水平，这导致胆固醇水平降低，并可能最终导致细胞增殖减少。ABCA1介导胆固醇外排，PPARγ已被证明可抑制前列腺癌细胞的生长和分化。在一项研究中，用番茄红素治疗前列腺癌细胞导致PPARγ、LXRα和ABCA1的表达增加以及总胆固醇的降低.此外，当用PPARγ拮抗剂处理细胞时，细胞增殖增加，而用PPARγ拮抗剂和番茄红素的组合处理细胞会减少细胞增殖。[12]
将番茄红素添加到含有LNCaP人前列腺腺癌细胞系的培养基中导致DNA合成减少并抑制雄激素受体基因元件的活性和表达。[13]在一项检查番茄红素（2mmol/L）或安慰剂48小时对人原代前列腺上皮细胞蛋白质表达的生理相关浓度的研究中，番茄红素暴露后显着上调或下调的蛋白质是那些参与抗氧化反应、细胞保护、细胞凋亡、生长抑制、雄激素受体信号传导和AKT/mTOR的蛋白质级联。这些数据与以前的研究一致，表明番茄红素可以防止人前列腺上皮细胞在癌症发生、促进和/或进展阶段的恶性转化。[14]
一项检查番茄红素对前列腺细胞系中核因子-κB（NF-kappaB）信号通路沿多个点影响的研究表明，在生理相关浓度为30.40μM或更高时，κB（I-kappaB）磷酸化抑制剂、NF-κB转录活性和细胞生长显着减少。[1]这些结果提供了证据，证明番茄红素的抗癌特性可能通过抑制NF-kappaB信号通路而发生，从细胞质IKK激酶活性的早期阶段开始，然后导致NF-κB反应性基因调控降低.此外，在体内相关且可实现的番茄红素浓度下观察到癌细胞中的这些影响。
一些研究评估了番茄红素与传统癌症疗法之间可能的有益相互作用.在一项这样的研究中，各种类型的前列腺癌细胞用番茄红素和多西紫杉醇（一种用于治疗去势抵抗性前列腺癌患者的药物）的组合或每种药物单独治疗。与单独使用多西紫杉醇治疗相比，联合治疗在五种细胞系中的四种中抑制了四种细胞系的增殖。研究结果表明，这些效应的机制可能涉及IGF-1受体（IGF-1R）途径。[16]
动物研究在化学预防研究中，59只小鼠前列腺转基因腺癌（TRAMP）喂食补充番茄酱或番茄红素珠的饮食（两种制剂均含有28mg番茄红素/kg食物）。与对照组小鼠相比，接受番茄红素珠的小鼠表现出比补充番茄酱的小鼠更大的前列腺癌发病率降低，这表明番茄红素珠可能比番茄酱提供更大的化学预防作用。[17]
酮胺是食物脱水时形成的碳水化合物衍生物。在一项研究中，FruHis（脱水西红柿中的酮胺）与番茄红素结合比番茄红素或单独使用番茄红素对植入的大鼠前列腺癌细胞的生长抑制更大.此外，在N-甲基-N-亚硝基脲/睾酮诱导的前列腺癌变模型中，喂食番茄酱和FruHis饮食的大鼠比仅喂食番茄酱或番茄粉的大鼠具有更长的存活时间。[18]
番茄红素也被研究在异种移植模型中的潜在治疗效果.在一项研究中，将无胸腺裸鼠注射人雄激素非依赖性前列腺癌细胞，并用番茄红素（4mg/kg体重或16mg/kg体重）或β-胡萝卜素（16mg/kg体重）治疗。用番茄红素或β-胡萝卜素补充小鼠导致肿瘤生长减少。[19]在一项体外研究中，研究人员证明了番茄红素在雄激素非依赖性前列腺癌细胞系中的作用.[20]在另一项研究中，将裸鼠注射人前列腺癌细胞，并通过管饲法腹膜内注射多西他赛，番茄红素（15mg/kg/d）或两者的组合进行处理。与单独用多西紫杉醇治疗相比，用多西紫杉醇和番茄红素组合治疗的小鼠表现出更长的存活时间和更小的肿瘤。[16]
人体研究流行病学研究一些流行病学研究评估了番茄红素摄入量与前列腺癌发病率之间的潜在关联.
流行病学研究表明，膳食番茄红素摄入量高的人群患前列腺癌的风险较低.[7，9-13]前瞻性和病例对照研究表明，癌症患者血清和组织中的番茄红素含量明显低于对照组，[7，16-19，21]而其他研究未能证明这种联系。[22]
在芬兰参加库奥皮奥缺血性心脏病风险因素研究的男性中，还检查了番茄红素血清浓度与癌症风险之间的关联。在这项前瞻性队列研究中，观察到番茄红素水平与整体癌症风险呈负相关，表明较高浓度的番茄红素可能有助于降低整体癌症风险.血清番茄红素水平最高的男性患癌症的风险比番茄红素水平最低的男性低45%（风险比[RR]，0.55;95%置信区间[CI]，0.34–0.89;P=.015）。然而，当分析仅限于特定的癌症类型时，观察到其他癌症的关联（RR，0.43;95%CI，0.23-0.79;P=.007），但不是前列腺癌。[23]
2015年对调查膳食番茄红素摄入量/循环番茄红素水平和前列腺癌风险的研究的系统评价和荟萃分析发现，当番茄红素摄入量较高时，前列腺癌的发病率降低（P=.078）。[24]同样，较高水平的循环番茄红素与较低的前列腺癌风险有关.同样，2017年的一项系统评价和荟萃分析评估了番茄红素饮食摄入量和循环番茄红素与前列腺癌风险.两种循环的高水平之间存在负相关（RR，0.88;95%CI，0.79-0.98;P=.019）和膳食番茄红素（RR，0.88;95%CI，0.78–0.98;P=.017）具有前列腺癌风险。[25]
美国国家癌症研究所的前列腺、肺癌、结直肠和卵巢（PLCO）癌症筛查试验是一项正在进行的前瞻性研究，一直是调查番茄红素摄入量与前列腺癌风险之间关联的受试者的来源。2006年的一项研究调查了PLCO参与者的番茄红素和番茄产品摄入量以及前列腺癌风险，这些参与者平均随访了4.2年。番茄红素和番茄制品的摄入量通过食物频率问卷进行评估。总体而言，饮食中番茄红素或番茄制品的摄入量与前列腺癌的风险之间没有发现关联。然而，在有前列腺癌家族史的男性中，增加番茄红素摄入量与前列腺癌风险降低有关.[26]进行了一项后续研究，检查了同一组PLCO参与者的血清番茄红素和前列腺癌风险.结果表明，健康受试者和患前列腺癌的受试者之间的血清番茄红素浓度没有显着差异.[27]
卫生专业人员随访研究获得了饮食信息，并确定了从1986年到31年2010月0日的前列腺癌总病例和致死性前列腺癌病例。较高的番茄红素摄入量与总前列腺癌风险（风险比[HR]，91.95;0%CI，84.1-00.0）和致死性前列腺癌风险（HR，72.95;0%CI，56.0-94.0）呈负相关。亚群分析仅限于发病时至少有一个阴性PSA测试的男性，以减少PSA筛查对关联的影响。对于致命性前列腺癌，负相关明显更强（HR，47.95;0%CI，29.0-75.28）。监测用于血管生成、凋亡以及细胞增殖和分化的肿瘤标志物水平。其中三个肿瘤血管生成标志物与番茄红素摄入量密切相关，因此摄入量较高的男性的肿瘤显示出较少的血管生成潜力。[<>]
至少有两项研究检查了番茄红素血液水平对高级别前列腺癌风险的影响.第一项研究检查了类胡萝卜素水平与高级别前列腺癌风险之间的关联，还考虑了抗氧化剂相关基因和肿瘤不稳定。这项研究表明，诊断时的血浆类胡萝卜素，特别是在携带特定体细胞变异的男性中，与高级别前列腺癌的风险呈负相关。较高的番茄红素浓度与低级别疾病男性的基因组不稳定性较小有关，表明番茄红素可能在其自然病程的早期抑制前列腺癌的进展。[29]
在另一项研究类胡萝卜素摄入量和脂肪组织类胡萝卜素水平是否与前列腺癌侵袭性呈负相关研究中，结果表明，高番茄红素的饮食可以预防美国白人男性的侵袭性前列腺癌，而β-隐黄质含量高的饮食可以预防非裔美国男性的侵袭性前列腺癌。[30]
一项研究调查了番茄红素血液水平与前列腺癌进展速度之间的相关性.这项研究检查了血浆类胡萝卜素和生育酚与前列腺癌生化复发男性PSA水平的关系。研究表明，3个月时血浆顺式叶黄素/玉米黄质水平与3个月时的PSA水平呈负相关（P=.0008），而01个月时α-生育酚（P=.01）、β-隐黄质（P=004.3）和全反式番茄红素（P=.6）水平与3个月时的PSA水平呈负相关。从基线到第3个月，α-生育酚和反式β-胡萝卜素水平的百分比增加与6个月和6个月时PSA水平降低有关。β-隐黄质、顺式叶黄素/玉米黄质和全反式番茄红素的百分比增加仅在31个月时与较低的PSA水平相关。[<>]
一项研究检查了诊断前和诊断后膳食番茄红素和番茄制品摄入量与前列腺癌特异性死亡率的关联，这些患者被诊断为非转移性前列腺癌的前瞻性男性队列.未观察到血清番茄红素、番茄制品与前列腺癌特异性死亡率之间存在关联。在患有高危癌症（T3-T4、格里森评分8-10或淋巴结受累）的男性中，持续报告番茄红素摄入量等于或高于中位数与较低的前列腺癌特异性死亡率相关。[32]
在最近报道的一项前瞻性研究中，对27，934名美国复临安息日会男性进行了长达7.9年的随访，与零摄入量的人相比，食用罐装和煮熟的番茄制品（番茄制品和番茄红素的克数）与患前列腺癌的风险呈负相关。前列腺癌风险与生西红柿的关联没有统计学意义。在侵袭性和非侵袭性前列腺癌之间未观察到调整后的竞争风险分析差异。该研究仅限于自我报告的食物频率问卷以收集数据;然而，番茄红素浓度在该人群中没有量化.[33]
这些流行病学研究结果的变异性可能与番茄红素来源有关;暴露错误分类;摄入措施不一致;吸收差异;个体番茄红素代谢的差异;缺乏剂量反应;以及令人困惑的生活方式因素，例如肥胖、烟草和酒精的使用、其他饮食差异、番茄红素数量和成分的不同标准化、地理位置和遗传风险因素。大多数研究已经检查了番茄红素摄入量与所有前列腺癌风险的关联，并且没有单独考虑惰性和侵袭性疾病。鉴于这些注意事项，应谨慎解释基于流行病学证据的结果。
介入性检查已经进行了许多临床研究，调查番茄红素作为化学预防剂和前列腺癌的潜在治疗方法.
生物番茄红素的生物利用度已经在几项有关番茄红素与前列腺癌和其他疾病的研究中得到检查和证明.番茄红素在加工番茄制品（如番茄酱和番茄泥）中的生物利用度高于生番茄。[4]番茄红素的生物利用度已被观察到是高度可变的，这可能导致不同的生物效应后番茄红素消费.据推测，这些变异至少部分可归因于参与红色素番茄红素和脂质代谢的基因中的几个单核苷酸多态性。在一项确定典型份量市售番茄制品对所得血浆和前列腺番茄红素浓度影响的研究中，[34]计划接受前列腺切除术的男性（n=33）被随机分配到番茄红素限制性对照组（<5mg/d）或番茄汤（2-2/142杯/天制备）、番茄酱（198-5克/天或7-325盎司/天），或蔬菜汁（488-11mL/d或16-5.25液量盎司/天）干预，每天提供35至0毫克番茄红素。研究结束时，对照组的前列腺番茄红素浓度为16.0nmol/g（平均值的标准误差，02.3），但在番茄汤（P=.5），酱汁（P=.3）和果汁（P=6.2）消费者中分别高出2.001倍，001.165倍和0.60倍。前列腺番茄红素浓度与干预后血浆番茄红素浓度呈中度相关（相关系数，001.80;P=.90），表明其他因素对组织浓度有影响。虽然番茄产品中的主要几何番茄红素异构体是全反式（47%-80%），但血浆和前列腺异构体分别为35%和<>%顺式番茄红素，显示出向顺式积累的转变。食用典型的加工番茄产品会导致不同的血浆和前列腺番茄红素浓度.包括膳食成分和遗传学在内的因素值得进一步评估，以确定它们对番茄红素吸收、异构化和生物分布的影响。[<>]
有证据表明，膳食脂肪可能有助于增加类胡萝卜素的吸收，包括番茄红素.在一项实验中，健康的志愿者食用了混合蔬菜沙拉和脱脂、低脂或全脂沙拉酱。血液样本分析表明，吃全脂沙拉酱比吃低脂或脱脂沙拉酱导致更多的类胡萝卜素吸收。[36]2005年发表的一项随机研究结果表明，与不使用橄榄油烹饪西红柿相比，用橄榄油烹饪番茄丁显着增加了番茄红素的吸收。[37]在另一项研究中，[38]食用与橄榄油混合的西红柿或与葵花籽油混合的西红柿后血浆番茄红素水平没有差异，这表明番茄红素的吸收可能不依赖于所使用的油的类型.然而，这项研究发现，将橄榄油而不是葵花籽油与西红柿结合会导致更大的血浆抗氧化活性。
药效学研究健康男性参与了一项交叉设计研究，该研究试图通过使用富含番茄红素的红番茄、不含番茄红素的黄色西红柿和纯化番茄红素来区分番茄基质与番茄红素的效果。50名年龄在70至200岁之间的健康男性被随机分配到两组，每组食用0克/天的黄色番茄酱（番茄红素，200毫克）和16克/天的红番茄酱（番茄红素，1毫克）作为其常规饮食的一部分，持续2周，间隔16周的清除期。然后，在平行设计中，第一组补充纯化番茄红素（1mg/d）45周，第二组接受安慰剂。将干预前后收集的血清样品与淋巴结癌前列腺细胞一起孵育，以测量1个靶基因的表达。在这项安慰剂对照试验中，循环番茄红素浓度仅在食用红番茄酱和纯化番茄红素后增加.脂质谱、抗氧化状态、PSA和IGF-3未因食用番茄酱和番茄红素而改变。当在食用红番茄酱后用男性收集的血清在体外处理前列腺癌细胞时，IGF结合蛋白-3（IGFBP-2）和Bax与Bcl1的比例上调，细胞周期蛋白D53，p2和Nrf-3与第一个洗脱期后使用血清获得的表达水平相比下调。使用食用类胡萝卜素含量低的黄色番茄酱后从参与者收集的血清观察到中间基因表达变化。与食用纯化番茄红素的男性血清进行细胞孵育导致IGFBP-39、c-fos和uPAR与安慰剂消费后收集的血清相比显着上调。这些发现表明，番茄红素可能不是导致西红柿具有癌症保护作用的唯一因素。[<>]
预防/早期治疗在另一项研究中，检查了番茄酱对良性前列腺增生（BPH）组织和癌细胞凋亡的影响.计划进行前列腺切除术的患者在手术前每天服用番茄酱意大利面主菜（30毫克/天的番茄红素），持续3周。计划接受手术但未接受番茄酱意大利面主菜的患者作为对照对象。那些食用番茄酱意大利面主菜的人表现出显着降低的血清PSA水平和BPH组织和癌的凋亡细胞死亡增加。[40]
一项针对40名高级别前列腺上皮内瘤变（HGPIN）患者的研究每天两次接受4毫克番茄红素或2年不补充番茄红素.与未服用番茄红素补充剂的男性相比，在接受番茄红素补充剂治疗的男性中观察到血清PSA水平下降幅度更大.在随访期间，未接受补充剂的患者（6人中有20人）比接受番茄红素的患者（2人中的20人）更频繁地诊断出腺癌。这些发现表明，番茄红素可能有效防止HGPIN进展为前列腺癌。[41]在另一项研究中，前列腺癌高风险男性（例如HGPIN）被随机分配每天接受多种维生素（不含番茄红素）或相同的多种维生素和番茄红素补充剂（30毫克/天）4个月。两治疗组血清PSA水平差异无统计学意义。[42]另一项随机安慰剂对照研究，消费富含番茄红素的番茄提取物，在6名男性中服用约58个月与HGPIN报告，对良性前列腺上皮或血清PSA水平的细胞增殖或细胞周期抑制没有明显影响，尽管血清番茄红素显着增加.[43]
在另一项研究中，32名患有HGPIN的男性接受了富含番茄红素的饮食（20-25毫克/天的番茄红素来自三浓缩番茄酱），然后在6个月后进行重复活检.在降低前列腺癌进展速度方面没有看到总体临床益处。基线PSA水平显示无显著变化。前列腺番茄红素浓度是重复活检显示HGPIN、前列腺炎或前列腺癌的患者之间的唯一区别。在1个月的随访活检中，前列腺番茄红素浓度低于6ng/mg与前列腺癌相关（P=.003）。[21]有关包括番茄红素在内的疗法试验的更多信息，请参阅多组分疗法部分。
治疗表2列出了许多研究番茄红素作为前列腺癌潜在治疗方法的临床试验。
表2.番茄红素治疗前列腺癌的临床试验一个参考试验设计药物/剂量/持续时间治疗组（已注册;治疗;安慰剂或无治疗对照）生物标志物结果证据水平b[44]前列腺切除术;试点随机对照试验含有番茄红素30毫克/天（15毫克比价）或安慰剂对照3周的番茄油树脂提取物26倍15;11肿瘤体积肿瘤较小（80%vs45%，小于4mL），手术切缘和/或前列腺外组织受癌影响较少（73%vs18%，器官局限性疾病），高级别前列腺上皮内瘤变对前列腺的弥漫性受累较少（33%vs0%，局灶性受累）1二十三[45]前列腺切除术;随机对照试验每天含有30毫克番茄红素的番茄产品、番茄制品加硒、omega-3脂肪酸、大豆异黄酮、葡萄/石榴汁和绿茶/红茶，或3周的对照饮食79;27（番茄），25（番茄加）;27（控制）公益广告干预组和对照组之间的PSA值没有差异。中危前列腺癌男性的PSA值较低，番茄红素水平升高最高1迪[46]前列腺切除术;随机对照试验15mg、30mg或45mg番茄红素与对照组30天45;10（15毫克），10（30毫克），14（45毫克）;11（控制）公益广告，类固醇激素，基-6730mg番茄红素剂量水平降低游离睾酮，平均血浆雌二醇和血清性激素结合球蛋白显着增加，表达Ki-67的细胞百分比降低;在45mg/d剂量下，血清总雌二醇升高1二二[47]主动监测;单臂全番茄补充剂含有10毫克番茄红素（Lycoplus）1年40;40;没有压吸附速度;变压吸附倍增时间番茄红素处理后PSA速度的统计学显着降低（P=.0007）2迪[48]放射治疗或手术后生化复发15、30、45、60、90或120mg/d番茄红素（Lyc-O-Mato）持续1年36;36;没有公益广告没有改变血清PSA水平2迪[49]放射治疗或手术后生化复发;单臂研究含有番茄红素30毫克/天的番茄汁或酱，持续4个月46;46;没有公益广告除一名患者外，未改变血清PSA水平2迪[50]转移性、激素难治性前列腺癌;开放标签研究番茄红素10毫克/天（石蒜核软体）3个月20;20;没有公益广告50%的PSA水平保持稳定，15%显示生化进展，30%显示部分缓解，<>名患者在治疗后表现出完全缓解2迪[51]激素难治性前列腺癌;单臂研究番茄红素15毫克/天（丸）6个月17;17;没有公益广告PSA稳定在5例（29%）（共17例）和PSA进展（12例/71%）（共17例）2迪出价=每天两次;PSA=前列腺特异性抗原;随机对照试验=随机对照试验。
一个有关更多信息和术语定义，请参阅NCI癌症术语词典。
b最有力的证据表明，正在研究的治疗方法具有活性或改善癌症患者的健康状况。有关证据分析和分数级别的信息，请参阅综合、替代和补充疗法人体研究的证据级别。
前列腺前切除术其他研究已经检查了含番茄红素的产品对前列腺癌男性的潜在治疗效果.在2002年的一项试点研究中，在局部前列腺癌男性中研究了补充番茄红素对前列腺组织和前列腺癌生物标志物的影响.男性在根治性前列腺切除术前接受番茄红素补充剂（30mg/d）或不干预，每天两次，持续3周。与对照组男性相比，干预组的男性肿瘤较小（80%vs45%，小于4ml），手术边缘和/或前列腺外组织与癌症的受累较少（73%vs18%，器官局限性疾病），HGPIN对前列腺的弥漫性受累较少（33%vs0%，局灶性受累）。与对照组相比，干预组的平均血浆PSA水平较低。[44]有关番茄红素研究的更多信息，见多组分疗法部分.
在II期随机安慰剂对照试验中，[46]45名患有临床局限性前列腺癌的男性从活检到前列腺切除术（15天）接受了30，45或30毫克番茄红素（Lyc-O-Mato）或无补充剂。在所有治疗组中，血浆番茄红素从基线到治疗结束增加，在补充番茄红素的45毫克组中观察到最大的增加。未报告毒性。总体而言，与无病对照组相比，患有前列腺癌的男性血浆番茄红素的基线水平较低，并且与先前在前列腺癌男性研究中观察到的水平相似。[52，53]在30mg番茄红素剂量水平下，观察到平均游离睾酮的适度降低和平均血浆雌二醇和血清性激素结合球蛋白（SHBG）的显着增加（P=.022）。在45mg/d剂量下，血清总雌二醇增加（P=.006），血清睾酮没有显着变化。然而，对照组的血清睾酮和SHBG水平保持不变。与对照组相比，接受番茄红素补充剂的组之间的平均差异显示表达Ki-67的细胞百分比较低。值得注意的是，与对照组的受试者相比，补充75毫克番茄红素的组中30%的受试者表达Ki-67的细胞百分比下降，其中100%的受试者观察到增加。与对照组在该样本量和干预持续时间下的变化相比，这些变化没有统计学意义。虽然番茄红素的抗氧化特性被假设是其有益作用的主要原因，这项研究表明，由类固醇激素介导的其他机制也可能参与.[46]
在一项对先前未经治疗的被诊断患有局限性前列腺癌的男性进行的单臂研究中，研究人员确定了PSA速度是否因补充番茄红素（1mg/d）的10年干预而改变。观察到番茄红素处理后PSA速度的统计学显着降低（P=.0007）。对PSA倍增时间（治疗前与治疗后）的分析显示，补充174天后中位增加;然而，这在统计学上并不显著。[47]
在一项研究中，前列腺癌患者（N=36）在放射治疗或手术后生化复发接受番茄红素补充剂每天两次，持续1年.该研究中有六个队列，每个队列接受不同剂量的番茄红素（15、30、45、60、90或120mg/d）。血清PSA水平对番茄红素治疗无反应。血浆番茄红素水平升高，所有剂量在3个月内似乎趋于稳定。结果表明，虽然番茄红素可能是安全的，耐受性良好，但它并没有改变生化复发前列腺癌患者的血清PSA水平。[48]
在2004年的一项开放标签研究中，激素难治性前列腺癌（HRPC）（N=20）患者每天接受番茄红素补充剂（10毫克/天的番茄红素），持续3个月。在该研究的参与者中，50%的PSA水平保持稳定，15%显示生化进展，30%显示部分反应，一名患者（占总样本的5%）在治疗后表现出完全反应。[50]在一项II期研究中，HRPC患者每天服用番茄红素补充剂（15番茄红素/d）6个月.到研究结束时，12名患者中有17名患者的血清PSA水平几乎翻了一番，5名患者中有17名达到了PSA稳定。虽然这是一项没有对照组的小型研究，但结果表明番茄红素可能对晚期前列腺癌患者没有益处.[51]
在另一项研究中，46名雄激素非依赖性前列腺癌患者每天食用番茄酱或番茄汁（两种制剂均提供30毫克番茄红素/d），至少4个月.在这项研究中，只有一名患者表现出PSA水平下降。在吃番茄酱或喝番茄汁后注意到几次胃肠道副作用的发作。[49]
根据现有证据，在番茄制品中使用番茄红素作为单一药物并与其他药物（鱼油补充剂、番茄制品加硒、omega-3脂肪酸、大豆异黄酮、葡萄/石榴汁和绿茶/红茶）联合使用的早期随机临床试验表明，在大多数研究中，血清中的生物利用度和与前列腺癌发生和前列腺癌进展有关的中间生物标志物的调节。也许，未来的临床试验应该包括更长的持续番茄红素暴露持续时间，同时考虑类胡萝卜素个体吸收的变化以及高风险（HGPIN，非典型小腺泡增殖）和前列腺癌患者群体（惰性与侵袭性前列腺癌或雄激素依赖性与雄激素非依赖性前列腺癌）的异质性。
目前的临床试验使用我们的高级临床试验搜索来查找NCI支持的癌症临床试验，这些试验现在正在招募患者。检索范围可以通过试验地点、治疗类型、药物名称和其他标准来缩小。还提供有关临床试验的一般信息。
不良反应在针对前列腺癌高风险男性和前列腺癌人群的随机临床试验中评估番茄红素的研究表明，干预剂量和持续时间的毒性相对较小。[39，41，42，47，50]据报道，在针对前列腺的随机临床试验中，番茄红素的剂量范围在8毫克和45毫克的时间内给药从3周到2年是安全的.当发生不良反应时，它们往往表现为胃肠道症状[49]，在一项研究中，当番茄红素与餐同餐服用时，症状会消退。[51]另一项研究报告说，一名参与者因腹泻而退出。[48]
FDA已接受多家公司的决定，即其含番茄红素的产品符合FDA对GRAS指定的要求.四、
五、改性柑橘果胶概述本节包含以下关键信息：
柑橘果胶（CP）是一种复杂的多糖，存在于柑橘类水果的果皮和果肉中，可以通过高pH和高温处理进行改性。
临床前研究表明，改良柑橘果胶（MCP）可能通过多种潜在机制对癌症生长和转移产生影响。
对几种含CP的产品进行的临床研究非常有限。对于前列腺癌患者，结果表明一些潜在的临床益处，相对轻微和罕见的不良事件。
一般信息和历史果胶是一种复杂的多糖，包含在陆生植物的初级细胞壁中。果胶这个词来自希腊语，意思是凝结或凝结。植物果胶在食品加工中用作胶凝剂，也用于配制口服和外用药物，作为稳定剂和不可生物降解基质，以支持受控药物输送。[1]CP存在于柑橘类水果的果皮和果肉中，可以通过高pH值和高温处理进行改性。[2]修饰导致较短的分子比复杂的长链CPs更好地溶解在水中，并且更容易被人体吸收[3]。MCP的分子靶标之一是半乳糖凝集素-3，这是一种在表面和哺乳动物细胞内发现的蛋白质，参与许多细胞过程，包括细胞粘附，细胞活化和化学吸引，细胞生长和分化、细胞周期和细胞凋亡;MCP抑制半乳糖凝集素-3活性。[2]
一些研究表明，MCP可以预防各种类型的癌症，包括结肠癌、肺癌和前列腺癌。MCP可以通过干扰肿瘤细胞转移或诱导细胞凋亡来发挥其抗癌作用。[4]
MCP还被证明可以激活白血病细胞培养物中的自然杀伤细胞，这表明它可能能够刺激免疫系统。[5]
几家公司将MCP作为膳食补充剂分发。在美国，膳食补充剂作为食品而不是药物进行监管。因此，除非提出特定的疾病预防或治疗声明，否则不需要美国食品和药物管理局（FDA）对此类补充剂进行上市前评估和批准。FDA可以从市场上删除被认为不安全的膳食补充剂。由于膳食补充剂没有经过正式的生产一致性审查，因此不同批次的成分可能会有很大差异，并且不能保证产品标签上声称的成分存在（或以指定数量存在）。FDA尚未批准使用MCP作为癌症或任何其他医疗状况的治疗方法。
临床前/动物研究体外研究在2007年的一项研究中，对果胶的抗癌特性进行了调查。前列腺癌细胞用三种不同的果胶治疗;CP，果胶醇（PeS，含有MCP的膳食补充剂）和分馏果胶粉（FPP）。FPP诱导细胞凋亡的程度比CP和PeS大得多。进一步的分析表明，用加热CP治疗前列腺癌细胞导致与FPP治疗后的细胞凋亡水平相似。这表明果胶的特定结构特征可能是其诱导前列腺癌细胞凋亡的能力的原因。[4]
在2010年的一项研究中，前列腺癌细胞用PeS或PectaSol-C治疗，这是以前在人体试验中使用的仅有的两种MCP。研究人员推测，因为它的分子量较低，PectaSol-C可能比PeS具有更好的生物利用度。两种类型的MCP均在1mg/mL的浓度下进行测试，并且都通过抑制MAPK/ERK信号通路和激活半胱天冬酶-3来有效抑制细胞生长和诱导细胞凋亡。[6]
在一项研究中，研究了半乳糖凝集素-3（一种多功能内源性凝集素）在顺铂治疗的前列腺癌细胞中的作用。发现表达半乳糖凝集素-3的前列腺癌细胞对顺铂的凋亡作用具有抗性。然而，不表达半乳糖凝集素-3的细胞（通过沉默RNA敲低半乳糖凝集素-3表达或用MCP处理）容易受到顺铂诱导的细胞凋亡的影响。这些发现表明，半乳糖凝集素-3的表达可能在前列腺癌细胞的化学抵抗中发挥作用，并且顺铂治疗前列腺癌的疗效可以通过抑制半乳糖凝集素-3来提高。[7]
动物研究只有少数研究报道了MCP对植入癌症动物的影响，只有一项涉及前列腺癌。[8，9]前列腺癌研究检查了MCP对注射到大鼠体内的前列腺癌细胞转移的影响。在这项研究中，大鼠在癌细胞注射后0天开始在饮用水中给予0.0%，01.0%，1.1%或0.4%MCP（wt/vol）。分析显示，用0.1%和1.0%MCP治疗导致肺转移的统计学显着减少，但不影响原发肿瘤的生长。[9]
人体研究介入性检查在2007年的一项试点研究中，晚期实体瘤（各种类型的癌症，包括前列腺癌）患者每天接受MCP（5克MCP粉末溶于水）至少3周。治疗后，报告了一些生活质量指标的改善，包括身体机能、整体健康状况、疲劳、疼痛和失眠。此外，8.22%的受试者在MCP治疗5周后病情稳定，8.12%的受试者疾病稳定持续超过3周。[24]
MCP对前列腺特异性抗原（PSA）倍增时间（PSADT）的影响在2003年的一项研究中进行了研究。PSA水平升高的前列腺癌患者每天接受3粒PeS胶囊14次（总计4.12克MCP粉末/d），持续7个月。治疗后，10例患者中有05例PSADT增加有统计学意义（P≤.10）。[<>]
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不良反应在一项前瞻性试点研究中，大多数接受治疗的患者对MCP耐受性良好，最常见的副作用是瘙痒、消化不良和肠胃气胀。[3]在另一项研究中，没有报告MCP的严重副作用，尽管三名患者因腹部绞痛和腹泻而退出研究，一旦停止治疗，这些症状就会改善。[10]
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榴概述本节包含以下关键信息：
石榴树（PunicagranatumL.）原产于亚洲，在世界各地广泛种植。
石榴果实的各种成分含有矿物质和生物活性多酚化合物，特别是结构不同的鞣花单宁和衍生物，如α-/β-安石榴甙、安石榴苷和普尼葡聚糖。
石榴汁和提取物以及它们的一些生物活性成分在体外抑制各种前列腺癌细胞系的增殖，并以剂量依赖性方式诱导凋亡细胞死亡。
细胞色素P450酶抑制和对胰岛素样生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）的影响已被鉴定为参与体外活性。
对前列腺癌啮齿动物模型的研究表明，摄入石榴汁可以降低前列腺癌的发展、生长和扩散速度。
唯一一项关于在前列腺癌男性中使用石榴汁的临床试验表明，平均而言，饮用石榴汁的研究参与者的前列腺特异性抗原（PSA）倍增时间（PSADT）增加，并且与生存率的提高有关（即疾病进展较慢）。
在石榴汁给药的临床试验中没有报告严重的不良反应（每天8盎司，长达33个月）。
一项II期研究报告称，石榴提取物与两个治疗组（不同剂量）的PSADT增加至少6个月相关，没有不良反应。然而，石榴汁和提取物的III期安慰剂对照试验并未显示PSADT显着增加。
一般信息和历史石榴树（PunicagranatumL.）是Punicaceae家族的成员，原产于亚洲（从伊朗到印度北部），遍布地中海，东南亚，东印度群岛，非洲和美国。[1]石榴的历史可以追溯到几个世纪前——石榴果实被许多宗教视为神圣的，自古以来就被用于药用目的。[2]果实由果皮（果皮）、种子和果皮组成（种子周围的外层）.果皮占水果的50%，含有矿物质和许多生物活性多酚化合物，特别是结构不同的鞣花单宁和衍生物，如α-/β-安石榴甙、安石榴石和普尼葡聚素。芥苔主要由水组成，还含有酚类和类黄酮。花青素是存在于茜草中的类黄酮，负责水果及其汁液的红色。[3]大部分抗氧化活性来自鞣花单宁.[4]已经表明，石榴鞣花单宁的转化由肠道微生物产生多种代谢物，如尿石素.[5]
研究表明，石榴对包括心血管疾病在内的许多健康状况都有有益的影响，[6]也可能对口腔或牙齿健康产生积极影响。[7]
几家公司分销石榴作为膳食补充剂。在美国，膳食补充剂作为食品而不是药物进行监管。因此，除非提出特定的疾病预防或治疗声明，否则不需要美国食品和药物管理局（FDA）对此类补充剂进行上市前评估和批准。FDA可以从市场上删除被认为不安全的膳食补充剂。由于膳食补充剂没有经过正式的生产一致性审查，因此不同批次的成分可能会有很大差异，并且不能保证产品标签上声称的成分存在（或以指定数量存在）。FDA尚未批准使用石榴作为治疗或预防癌症或任何其他医疗状况.
临床前/动物研究体外研究实验室的研究已经检查了石榴对许多前列腺癌细胞系和该疾病的啮齿动物模型的影响。
鞣花单宁（石榴汁中的主要多酚）被水解成鞣花酸，然后水解成尿石素A（UA）衍生物。根据野生型小鼠的组织分布实验，口服或腹膜内给药（0.3mg/小鼠/剂量）后，前列腺迅速吸收高浓度的UA。腹膜内但未口服石榴提取物（0.8mg/小鼠/剂量）后，在前列腺中检测到鞣花酸（EA）。[8]
用石榴果实的单个成分治疗人类前列腺癌细胞已被证明可以抑制细胞生长。[9-12]在一项研究中，用不同浓度（13-0μM）的100种石榴化合物处理二氢睾酮刺激的LNCaP细胞。[10]13种化合物中的四种，表没食子儿茶素没食子酸酯（EGCG）、氯化飞燕草素、山奈酚和石榴酸，表现出以剂量依赖性方式抑制细胞生长的能力。用EGCG，山奈酚和石榴酸处理细胞进一步导致细胞凋亡，其中石榴酸（石榴籽的主要成分）是细胞凋亡的最强诱导剂。此外，这项研究的结果表明，石榴酸可能通过半胱天冬酶依赖性途径激活细胞凋亡。[10]
石榴提取物也被证明可以在体外抑制人前列腺癌细胞的增殖。[11，13，14]在一项研究中，三种前列腺癌细胞系（LNCaP、LNCaP-AR和DU-145）用石榴多酚（安石榴甙[PA]或EA）、石榴提取物（POMx，含有EA和PA）或石榴汁（PJ，含有PA、EA和花青素）处理，浓度范围为3.125至50μg/mL（标准化为PA含量）。所有四种处理均导致三种细胞系中细胞凋亡的统计学显着增加和细胞增殖的剂量依赖性降低。然而，PJ和POMx是比PA和EA更强的细胞生长抑制剂。本研究还测量了PA、EA、POMx和PJ对雄激素合成酶基因和雄激素受体表达的影响。尽管用POMx处理后的LNCaP细胞和EA和POMx处理后的DU-145细胞中基因表达的显着降低具有统计学意义，但在所有处理后LNCaP-AR细胞中基因表达和雄激素受体显着降低。[11]在第二项研究中，用POMx（3-10μg/mL）处理PC100细胞（具有高转移潜力的人前列腺癌细胞）导致细胞生长抑制和凋亡，两者都以剂量依赖性方式。用POMx（22-1μg/mL浓度的石榴果实提取物）处理CWR10Rv100细胞（表达雄激素受体并分泌PSA的前列腺癌细胞）导致细胞生长抑制，雄激素受体蛋白表达的剂量依赖性降低以及PSA蛋白水平的剂量依赖性降低。[14]
细胞色素P450（CYP1B1）酶与癌症的发展和进展有关。因此，CYP1B1抑制剂可能是有效的抗癌靶点。在2009年报道的一项研究中，研究了石榴代谢物对CWR1Rv1前列腺癌细胞中CYP22B1活化和表达的影响。在这项研究中，尿石素A和B抑制CYP1B1的表达和活性。[15]
此外，胰岛素样生长因子（IGF）系统与前列腺癌有关。2010年报告的一项研究检查了POMx对IGF系统的影响。用POMx（4μg/mL浓度的石榴提取物从皮肤和杏仁减去种子制备）处理LAPC10前列腺癌细胞导致细胞生长抑制和凋亡，但用两种试剂处理细胞对生长抑制和凋亡的影响更大。然而，这些物质可能通过不同的机制诱导细胞凋亡。其他研究结果表明，POMx处理降低了Ser2448和Ser2481的mTOR磷酸化，而IGFBP-3增加了这些位点的磷酸化。此外，用POMx（22和1μg/mL）处理的CWR1Rv10细胞表现出IGF1mRNA水平的剂量依赖性降低，但用IGFBP-3或IGF-1处理不会改变IGF1的水平;这些结果表明，POMx降低前列腺癌细胞存活率的一种方法是抑制IGF1表达。[13]
在2011年报道的一项研究中，人类激素非依赖性前列腺癌细胞（DU145和PC3细胞系）用1%或5%PJ处理12至72小时。结果表明，PJ治疗增加了粘附并减少了前列腺癌细胞的迁移。分子分析表明，PJ增加了细胞粘附相关基因的表达，抑制了参与细胞骨架功能和细胞迁移的基因的表达。这些发现表明，PJ可能有助于减缓或预防癌细胞转移。[16]
动物研究石榴对前列腺癌的影响已经使用许多啮齿动物模型进行了检查。在一项研究中，无胸腺裸鼠被注射肿瘤形成细胞。接种后，动物被随机分配接受正常饮用水或PJ（饮用水中的0.1%或0.2%POMx，导致普通成年人每天摄入250或500毫升PJ）。小的实体瘤在饮用正常水的小鼠中出现得比饮用PJ的小鼠更早（8天对11-14天）。此外，与仅饮用正常水的小鼠相比，饮用PJ的小鼠的肿瘤生长速率显着降低。与仅饮用正常水的动物相比，饮用PJ的动物血清PSA水平也显着降低。[14]在其他研究中，用POMx治疗导致注射前列腺癌细胞的SCID小鼠的肿瘤体积减少。[8，17]
同样，当裸鼠在植入固体前列腺癌肿瘤前2至2分钟注射石榴籽油（5μg/g体重）、石榴果皮（果皮）多酚（10μg/g体重）或生理盐水时，注射石榴提取物的小鼠与注射盐水的小鼠相比，肿瘤体积明显较小（P<.001）。[9]
在2011年报道的一项研究中，6周龄小鼠前列腺转基因腺癌（TRAMP）接受正常饮用水或PJ（饮用水中的0.1%或0.2%POMx）28周。结果显示，接受水的小鼠中有100%仅在20周龄时发生肿瘤，而分别接受30.20%和0.1%PJ的小鼠中只有0%和2%发展为肿瘤。到34周龄时，90%的水喂养小鼠表现出转移到远处器官，而接受石榴汁的小鼠中只有20%表现出转移。与水饲小鼠相比，补充PJ的小鼠表现出显着延长的寿命。[18]
人体研究三项临床研究检查了石榴产品干预对生化复发性前列腺癌患者PSADT变化的影响，这些患者在手术或放疗后PSA水平升高。[19]第一项研究是一项单臂试验，涉及48名患者，他们喝了8盎司（570毫克/天总多酚没食子酸当量）的PJ，长达33个月。PSADT从基线时的平均15个月（±11个月）上升到治疗时的平均54个月（±102个月，P<.001）（PSADT中位从11.8个月增加到24个月增加了两倍，P=029.20）。[<>]
第二项II期研究于2013年发表，将92名患者随机分配到1克（多酚没食子酸含量相当于8盎司石榴汁）（n=47）或3克石榴提取物粉（n=45）长达18个月。总体而言，PSADT中位从11.9个月增加到18.5个月（P<.001），但没有看到剂量效应（P=.554）。低剂量组的PSADT中位从11.9个月增加到18.8个月，高剂量组从12.2个月增加到17.5个月。[21]
第三项试验是2015年发表的一项随机、双盲、安慰剂对照研究。在入组的183名患者中，64名患者接受安慰剂治疗，17名患者接受PJ治疗，102名患者接受石榴液提取物治疗，石榴液提取物含有与PJ相同的化合物，只是石榴多酚的比例含量较高，花青素含量较低。PSADT的中位变化安慰剂组为4.5个月，提取物组为1.6个月，果汁组为7.6个月;然而，组的配对比较没有统计学意义。[22]
试验之间结果的差异可能部分是因为2006年患者群体中起始PSA值较低的侵袭性疾病，但也可能是因为前两项试验缺乏安慰剂组。所有三项试验都发现石榴提取物可以安全食用。值得注意的是，在2006年和2013年的研究中，每项试验中有两名患者的PSA下降了50%。鉴于这些发现，研究人员想知道是否有一个敏感的亚群可能从PJ中受益。一种潜在的遗传生物标志物候选物是锰超氧化物歧化酶（MnSOD），它是线粒体中的主要抗氧化酶。男性MnSOD基因密码子16处的多态性编码丙氨酸（A）或缬氨酸（V）。AA基因型与更具侵袭性的前列腺癌有关，并且比VA或VV基因型对抗氧化剂更敏感。[23]2015年对34名（22%）MnSODAA基因型男性的预先计划的亚群分析显示，液体提取物组的PSADT延长幅度更大（PSADT中位数从13.6个月增加到25.6个月，P=.03），而MnSOD安慰剂组没有显着变化（PSADT中位数从10.9-12.7个月增加，P=.22）。总之，接受石榴提取物的AA基因型男性的PSADT延长（即疾病进展较慢）的发现，以及三项大型研究中PJ和提取物的安全性，表明在AAMnSOD亚群中进行进一步研究可能会有益。
目前的临床试验使用我们的高级临床试验搜索来查找NCI支持的癌症临床试验，这些试验现在正在招募患者。检索范围可以通过试验地点、治疗类型、药物名称和其他标准来缩小。还提供有关临床试验的一般信息。
不良反应在2006年报告的一项前列腺癌患者中，PJ干预耐受性良好，未观察到严重的不良反应。[20]
在2007年报告的一项试点研究中，检查了PJ在勃起功能障碍患者中的安全性。在这项研究中没有观察到严重的不良反应，也没有受试者因不良副作用而退出。在结果分析中，没有对干预组和安慰剂组观察到的不良副作用进行统计比较。
六、硒
概述本节包含以下关键信息：
硒是一种必需的微量矿物质，参与许多生物过程，包括酶调节、基因表达和免疫功能。
动物和流行病学研究表明，补硒与癌症风险之间可能存在反比关系。
流行病学研究的结果表明，血液中硒水平与患前列腺癌风险之间的关联有些复杂.
硒和维生素E癌症预防试验（SELECT）是一项大型多中心临床试验，旨在研究硒和/或维生素E对前列腺癌发展的影响。
2009年发表的SELECT的初步结果显示，随机分配接受硒补充剂的男性前列腺癌发病率没有统计学上的显着差异。
2011年，SELECT的最新结果显示，补充硒对前列腺癌风险没有显着影响，但单独服用维生素E的男性与服用安慰剂的男性相比，前列腺癌风险增加了17%。
2014年，对SELECT结果的分析显示，基线时硒含量高且被随机分配接受硒补充剂的男性患高级别前列腺癌的风险增加。
一般信息和历史硒是一种必需的微量矿物质，参与许多生物过程，包括酶调节、基因表达和免疫功能。硒于1818年被发现，并以希腊月亮女神塞勒涅的名字命名。[1]已经在人类中鉴定出许多硒蛋白，包括硒蛋白P（SEPP），它是体内主要的硒载体，对硒稳态很重要.
硒的食物来源包括肉类，蔬菜，和坚果.饲养食物的土壤中的硒含量决定了植物和动物中发现的硒含量.对于成年人，推荐的每日硒摄入量是55微克.[2]大多数膳食硒以硒代半胱氨酸或硒代蛋氨酸的形式出现.[1]硒积聚在甲状腺，肝脏，胰腺，垂体，和肾髓质.[3]
硒是谷胱甘肽过氧化物酶的组成部分，谷胱甘肽过氧化物酶是一种具有抗氧化剂功能的酶。[4]然而，在高浓度，硒可以作为促氧化剂.[2]
硒与许多疾病状态有关.缺硒可能导致克山病（一种儿童心肌病）和卡斯金-贝克病（一种骨骼疾病）。[5]一些临床试验表明，高水平的硒可能与糖尿病[6]和高胆固醇有关.[2]
硒也可能在癌症中发挥作用.动物和流行病学研究表明，补硒与癌症风险之间可能存在反比关系。[7]营养预防癌症试验（NPC）是一项随机，安慰剂对照研究，旨在测试较高的硒水平与较低的皮肤癌发病率相关的假设.结果表明，补充硒不影响患皮肤癌的风险，尽管肺癌、结直肠癌和前列腺癌的发病率显着降低。[8]
有证据表明，硒蛋白可能与致癌有关。例如，在一些肿瘤中观察到谷胱甘肽过氧化物酶3和SEPP的表达降低，而在结直肠和肺部肿瘤中观察到谷胱甘肽过氧化物酶2的表达增加。[7]
一些公司将硒作为膳食补充剂分销.在美国，膳食补充剂作为食品而不是药物进行监管。因此，除非提出特定的疾病预防或治疗声明，否则不需要美国食品和药物管理局（FDA）对此类补充剂进行上市前评估和批准。FDA可以从市场上删除被认为不安全的膳食补充剂。由于膳食补充剂没有经过正式的生产一致性审查，因此不同批次的成分可能会有很大差异，并且不能保证产品标签上声称的成分存在（或以指定数量存在）。FDA尚未批准使用硒作为癌症的治疗或预防.
临床前/动物研究体外研究不同的含硒化合物对前列腺癌细胞以及正常细胞和组织有不同的影响。天然存在的和合成的有机形式的硒已被证明可以降低前列腺癌细胞的生长和功能.[9]在2011年的一项研究中，前列腺癌细胞用各种形式的硒治疗;亚硒酸盐和甲基硒氨酸（MSeA）具有最大的细胞毒性作用。[10]
研究表明，与其他硒化合物相比，硒纳米颗粒对正常组织的毒性可能更小。一项研究调查了硒纳米颗粒对前列腺癌细胞的影响.处理细胞雄激素受体活性降低，导致细胞凋亡和生长抑制。[11]
亚硒酸钠在2010年的一项研究中，用亚硒酸钠（一种天然形式的硒）处理的前列腺癌细胞表现出p53（一种肿瘤抑制因子）水平的增加。研究结果还显示，p53可能在硒诱导的细胞凋亡中起关键作用。[12]
在第二项研究中，激素敏感的前列腺癌细胞系LNCaP被修饰为分别过表达四种抗氧化酶中的每一种。然后用亚硒酸钠处理来自修饰细胞系的细胞。过表达锰超氧化物歧化酶（MnSOD）的细胞是唯一能够抑制亚硒酸盐诱导的细胞凋亡的细胞。这些发现表明，线粒体中的超氧化物产生对于前列腺癌细胞中发生的硒诱导的细胞凋亡可能很重要，并且癌细胞中MnSOD的水平可能决定硒抑制这些细胞的有效性。[13]
一项研究用亚硒酸钠治疗前列腺癌细胞和良性前列腺增生（BPH）细胞。无细胞毒性、低浓度亚硒酸钠刺激LNCaP细胞的生长;虽然在这些浓度下激素不敏感的PC-3细胞中发生生长抑制-促使作者提出硒可能对晚期前列腺癌有益-但补充硒可能对激素敏感的前列腺癌产生不利影响。[14]然而，这些发现与临床环境的相关性尚不清楚。這些實驗使用的硒濊度為1μg/mL至10μg/mL，而美國成年男性血清的平均硒濡濃度約為0.125μg/mL，[15]前列腺組織濃度為約1.5μg/g[16]。]
动物研究2012年的一项研究调查了各种形式的硒（即SeMet和富硒酵母[Se-yeast]）是否对前列腺中的生物标志物产生不同影响。老年狗以SeMet或Se-yeast的形式接受了营养充足或超营养水平的硒。两种类型的硒补充剂都以相似的程度增加了脚趾甲和前列腺组织中的硒水平.不同形式的硒补充剂在前列腺中的DNA损伤、增殖或凋亡方面没有显着差异。[17]
至少有一项研究比较了注射人前列腺癌细胞的无胸腺裸鼠中的这三种形式的硒，发现MSeA在抑制肿瘤生长方面比SeMet或亚硒酸盐更有效。[18]另一项研究调查了年龄对小鼠硒化学预防的影响.给小鼠喂食耗硒或含硒（营养或超营养水平）饮食6个月或4周，然后注射PC-3前列腺癌细胞。喂食含硒饮食的成年小鼠比喂食缺硒饮食的成年小鼠表现出更少的肿瘤。在成年小鼠中，与含硒饮食相比，缺硒饮食导致肿瘤具有更多的坏死和炎症。然而，在年轻小鼠中，肿瘤发展和组织病理学不受膳食硒的影响。[19]
MSeA和甲基硒代半胱氨酸（MSeC）的影响也在原位鼠前列腺癌发展的转基因模型中进行了探索，即小鼠前列腺的转基因腺癌（TRAMP）小鼠。[20]与用水治疗相比，MSeA和MSeC治疗导致前列腺上皮内瘤变（PIN）病变的进展较慢、细胞增殖减少和细胞凋亡增加。MSeA治疗也增加了TRAMP小鼠的存活时间。从10周龄开始接受MSeA治疗的TRAMP小鼠表现出比在16周龄开始治疗的小鼠更少的侵袭性前列腺癌，这表明早期干预MSeA可能比后期治疗更有效。同一研究小组后来研究了导致MSeA和MSeC不同作用的一些细胞机制，MSeA和MSeC被证明会影响参与不同细胞途径的蛋白质。MSeA主要影响与前列腺分化、雄激素受体信号传导、蛋白质折叠和内质网应激反应相关的蛋白质，而MSeC影响参与II期解毒或细胞保护的酶。[21]一项研究表明，MSeA可能通过灭活PKC同工酶来抑制细胞生长并增加细胞凋亡。[22]
人体研究流行病学研究流行病学研究的结果表明，血液中硒水平与患前列腺癌风险之间的关联有些复杂。作为欧洲癌症和营养前瞻性调查（EPIC）-海德堡研究的一部分，男性完成了饮食问卷，采集血液样本，并每2至3年监测一次长达10年。研究结果显示，血硒浓度较高的个体患前列腺癌的风险显着降低.[23]在一项前瞻性试点研究中，前列腺癌患者的全血硒水平显着低于健康男性.[24]然而，在2009年一项针对前列腺癌患者的研究中，血浆硒水平较高的男性被诊断为侵袭性前列腺癌的风险更大（相对风险，1.35;95%置信区间[CI]，0.99-1.84）。[25]
已经探索了各种分子途径，以更好地了解血液硒水平与前列腺癌发展之间的关联.在EPIC-Heidelberg研究中，发现含硒酶GPX1和SEP15基因的多态性与前列腺癌风险有关。[23]另一项使用从EPIC-海德堡研究中获得的DNA样本的研究表明，前列腺癌风险可能与硫氧还蛋白还原酶和硒蛋白K基因中的单核苷酸多态性（SNP）以及硒状态有关。[26]2012年的一项研究调查了硒酶基因变异与前列腺癌风险和前列腺癌特异性死亡率之间的关联。在分析的SNP中，只有GPX1rs3448与整体前列腺癌风险有关。[27]
对前列腺癌患者和健康对照的回顾性分析显示，侵袭性前列腺癌与硒和SEPP状态降低之间存在关联。[28]在医生健康研究中，检查了SEPP基因（SEPP1）中的SNP与前列腺癌风险和生存之间的联系。两种SNP与前列腺癌发病率显著相关：rs11959466与风险增加有关，rs13168440与风险降低相关。致死性前列腺癌男性的肿瘤SEPP1mRNA表达水平低于非致死性前列腺癌男性。[29]在一项研究中，血硒水平与晚期前列腺癌发病率之间的关联方向根据患者对编码酶MnSOD的基因的两种多态性中的哪一种而不同。对于具有丙氨酸-丙氨酸（AA）基因型的男性，较高的硒水平与侵袭性疾病的风险降低有关，而在具有缬氨酸（V）等位基因的男性中则相反。[25]
对最初被诊断患有前列腺癌的卫生专业人员随访研究中的4，459名男性的分析发现，在诊断出非转移性前列腺癌后，每天补充140微克或更多的硒可能会增加前列腺癌死亡的风险.作者建议前列腺癌男性谨慎使用硒补充剂.前列腺癌死亡的风险在硒消费的所有水平上都有所上升。与非使用者相比，摄入1至24μg/天、25至139μg/天和140μg/天或更多补充硒的男性前列腺癌死亡风险分别增加了1.18倍（95%CI，0.73-1.91）、1.33倍（95%CI，0.77-2.30）和2.60倍（95%CI，1.44-4.70）（P趋势=.001）。作者报告说，硒补充剂的使用与生化复发、心血管疾病死亡率或总体死亡率之间没有统计学上的显着关联。[30]
总之，这些流行病学研究呈现出一幅相互矛盾的图景。一些研究表明，较高的硒水平与前列腺癌风险降低有关;其他人则显示较高的硒水平与更具侵袭性的前列腺癌之间存在相关性.SEPP基因的遗传差异可以解释对硒的不同反应。
介入性检查干预研究已经检查了硒在预防和治疗前列腺癌方面的功效.
预防在一项研究中，60名健康成年男性被随机分配接受每日安慰剂或200微克甘氨酸硒补充剂，持续6周.在研究开始和结束时收集血液样本。与安慰剂组相比，接受硒补充剂的男性在研究结束时显着增加了两种血硒酶的活性，并显着降低了前列腺特异性抗原（PSA）的水平。[31]
2012年发表的一项荟萃分析回顾了人类研究，这些研究调查了硒摄入量、硒状态和前列腺癌风险之间的联系.结果表明，前列腺癌风险降低与硒状态范围狭窄（血浆硒浓度高达170ng/mL，脚趾甲硒浓度在0.85至0.94μg/g之间）之间存在关联。[32]
然而，在2013年，报告了一项III期随机安慰剂对照试验的结果。该试验调查了补硒对高危男性前列腺癌发病率的影响。参与者（N=699）被随机分配接受每日安慰剂或两种剂量的高硒酵母（200μg/d或400μg/d）之一。参与者每6个月监测一次长达5年。与安慰剂相比，补硒对前列腺癌发病率或PSA速度没有影响。[33]另一项研究检查了患有高级别前列腺上皮内瘤变（HGPIN）的男性，他们被随机分配接受安慰剂或200μg硒每天3年或直到前列腺癌诊断.结果还表明，补硒对前列腺癌风险没有影响。[34]
2018年的一项Cochrane综述研究了硒在癌症预防中的作用，并在一项荟萃分析中巩固了这些研究，并注意到当涉及1，01名患者的四项前列腺癌研究综述时，风险比为95.0（90%CI，1.14-18.942）。[35]
硒和维生素E癌症预防试验（选择）在早期研究结果的基础上，[8，36]美国国立卫生研究院于2001年启动了一项大型多中心临床试验SELECT，以检查硒和/或维生素E对前列腺癌发展的影响。SELECT是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照、基于人群的试验。[37]来自美国、加拿大和波多黎各35多个研究地点的000，50多名年龄在400岁或以上的男性被随机分配接受维生素E（α-生育酚乙酸酯，400IU/d）和安慰剂、硒（L-硒代蛋氨酸，200μg/d）和安慰剂、维生素E和硒，或每天服用两种安慰剂，持续7至12年。临床试验的主要终点是前列腺癌的发病率。[37]
SELECT的初步结果于2009年公布。四组前列腺癌发病率差异无统计学意义。在单独使用维生素E组中，前列腺癌的发病率没有显着增加（P=.06）;在单独使用硒组，糖尿病发病率增加不显著（P=.16）。根据这些发现，数据和安全监测委员会建议参与者停止服用研究补充剂。[38]
SELECT的更新结果于2011年发布。与安慰剂组相比，单独使用维生素E组的前列腺癌检出率显着更高（P=.008），前列腺癌风险增加了17%。服用硒的男性前列腺癌的发病率也高于服用安慰剂的男性，但差异无统计学意义。[39]
已经提出了许多解释，包括试验中使用的维生素E的剂量和形式以及为研究选择的硒的具体形式。L-硒代蛋氨酸用于SELECT，而亚硒酸盐和Se-酵母已在以前的研究中使用。SELECT研究人员之所以选择硒代蛋氨酸，是因为它是硒酵母的主要成分，并且亚硒酸盐不能被人体很好地吸收，导致硒储存量降低。[40]此外，人们担心产品与高硒酵母的一致性。[41]然而，硒代蛋氨酸参与一般蛋白质合成，并且可以具有许多代谢物，例如甲基硒醇，这可能具有抗肿瘤特性。[42，43]
在SELECT参与者的两例队列亚群研究中检查了脚趾甲硒浓度。在没有补充的情况下，总硒浓度与前列腺癌风险无关.虽然在SELECT中补充硒对基线时硒状态低的男性患前列腺癌的风险没有影响，但它使基线硒状态较高的男性患高级别前列腺癌的风险增加了91%（P=.007）。作者得出结论，男性应避免以超过推荐饮食摄入量的剂量补充硒。[44]
使这种情况复杂化的是，一项国际合作汇编并重新分析了15项研究的数据，包括SELECT试验，这些研究调查了血液和脚趾甲硒浓度与前列腺癌风险之间的关联。[45]在对6，497名前列腺癌男性和8，107名对照组的分析中，血硒水平与总前列腺癌的风险无关，但高血硒水平与侵袭性疾病的风险较低有关。脚趾甲硒浓度与总前列腺癌风险呈负相关（比值比，0.29;95%CI，0.22-0.40;P趋势<.001），包括侵袭性和非侵袭性疾病。
在SELECT试验的病例队列分析中，1，434名男性接受了21个基因的SNP分析，研究人员发现支持硒和维生素E代谢/转运基因的遗传变异可能影响整体和高级别前列腺癌风险的假设;硒或维生素E补充剂可能会改变个人对这些风险的反应。[46]
总之，来自SELECT试验的数据没有提供证据表明，当硒给予未选择的人群时，可以降低患前列腺癌的风险。随后的分析表明，基线硒水平可能会影响补硒的结果，尽管证据仍然相互矛盾。新出现的证据表明，与硒癌和前列腺癌相关的基因中的SNP可能会改变补硒的效果。需要进一步的研究来更好地了解哪些患者可能从硒补充剂中受益或受到伤害.
迄今为止，最新的文献表明，当给予非选定人群时，硒对前列腺癌预防或PSA水平没有显着影响。
治疗一项研究探讨了硒在前列腺癌患者中主动监测的潜在作用.它检查了140名男性，他们被随机分配每天接受低剂量硒（200微克/d），高剂量硒（800微克/d）或安慰剂长达5年。硒以Se-酵母的形式给出。结果显示，各治疗组的PSA速度无显著差异。令人担忧的是，接受高剂量硒且基线血浆硒水平最高的男性比安慰剂组的男性具有更高的PSA速度。在硒基线水平较低的男性中，补硒对PSA速度没有显着影响。[47]
另一项研究检查了硒在佐剂环境中发挥的潜在作用。前列腺癌患者被随机分配接受水飞蓟素（570毫克）和硒代蛋氨酸（240微克）组合补充剂或安慰剂，持续6个月根治性前列腺切除术后。虽然6个月后两组之间的PSA水平没有变化，但接受补充剂的参与者报告说生活质量有所改善，低密度脂蛋白胆固醇和总胆固醇有所降低。[48]
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不良反应在许多临床试验中，补充硒的耐受性良好。在两项已发表的试验中，安慰剂组或治疗组之间的不良反应没有差异。[33，47]然而，在SELECT中，补充硒与糖尿病发病率的不显着增加有关（P=.08）。
七、大豆
概述本节包含以下关键信息：
大豆食品（例如豆浆、味噌、豆腐和大豆粉）含有可能对健康有益的植物化学物质，其中大豆异黄酮一直是大多数研究的重点。
大豆异黄酮是植物雌激素。大豆中的主要异黄酮是染料木黄酮（最丰富的）、大豆苷元和黄豆黄素。
染料木黄酮影响前列腺癌细胞中多种生长和增殖相关途径的成分，包括COX-2/前列腺素、表皮生长因子（EGF）和胰岛素样生长因子（IGF）途径。
一些临床前研究表明，多种异黄酮的综合作用可能大于单一异黄酮的综合作用。
一些动物研究表明大豆和染料木素可以预防前列腺癌;然而，其他动物研究在染料木黄酮对前列腺癌转移的有益影响方面产生了相互矛盾的结果。
流行病学研究普遍发现，大量食用非发酵大豆食品与降低患前列腺癌的风险有关。
异黄酮、大豆和豆制品用于预防和治疗前列腺癌的早期临床试验仅限于相对较短的干预时间和样本量，统计功效较低。这些研究针对异质性前列腺癌患者群体（高风险，早期和晚期疾病）和不同剂量的异黄酮，大豆和豆制品，并且没有证据表明可以减少前列腺癌的进展。
其他评估异黄酮、大豆或豆制品在雄激素剥夺治疗（ADT）副作用管理中的作用的试验发现，与安慰剂相比，异黄酮治疗没有改善。
豆制品在前列腺癌患者中通常耐受性良好。在临床试验中，最常报告的副作用是轻度胃肠道症状。
一般信息和历史大豆是一种主要的食物来源和药用物质，在中国已经使用了几个世纪。大豆被用作中国早期的食物来源之一。[1，2]《诗经》（石经，公元前11-7世纪）一书中提到了大豆及其收藏和栽培。战国时期（公元前475-221年），大豆成为中国人的五大食物（“五粮”）之一。大豆的医疗用途也在一本名为《黄帝内经》（黄帝内经，公元前400年和公元前260年）的主要中医书籍中进行了讨论，其中指出“五谷是用来滋养和补充身体的”。在传统中医中，大豆已被用于治疗肾脏疾病，促进水分潴留和减轻肿胀，以及虚弱，头晕，睡眠不佳和盗汗。
虽然中国大豆使用的记录可以追溯到公元前11世纪，但直到18世纪，大豆植物才到达欧洲和美国。大豆是一种用途广泛的植物。它可以加工成各种产品，包括豆浆、味噌、豆腐、豆粉和大豆油。
大豆食品含有许多可能对健康有益的植物化学物质，但异黄酮引起了最多的关注。在大豆中发现的异黄酮中，染料木黄酮含量最高，可能具有最多的生物活性。大豆中发现的其他异黄酮包括大豆苷元和黄豆黄素.[5]许多这些异黄酮也存在于其他豆类和植物中，如红三叶草.
异黄酮很快被肠道吸收，并在食用豆制品后30分钟在血浆中检测到。研究表明，食用豆制品后6小时可达到异黄酮血浆浓度的最高水平。[6]异黄酮是与雌激素受体结合的植物雌激素.已知前列腺组织表达雌激素受体β，并且已经表明异黄酮染料木黄酮对雌激素受体β的亲和力大于对雌激素受体α的亲和力。
异黄酮与前列腺癌之间的联系首先在流行病学研究中观察到，该研究表明，在食用大量膳食大豆的人群中，患前列腺癌的风险较低。[8，9]随后评估大豆在实验模型中的作用的研究进一步显示了大豆的抗癌特性，特别是与前列腺癌作用有关。这些早期研究导致了一些针对不同阶段前列腺癌男性的大豆食品或补充剂的人体临床试验。尽管这些研究显示了前列腺癌进展的中间终点或替代生物标志物的调节，但结果表明大豆或豆制品的有益效果是混合的。
几家公司分销大豆作为膳食补充剂。在美国，膳食补充剂作为食品而不是药物进行监管。因此，除非提出特定的疾病预防或治疗声明，否则不需要美国食品和药物管理局（FDA）对此类补充剂进行上市前评估和批准。FDA可以从市场上删除被认为不安全的膳食补充剂。由于膳食补充剂没有经过正式的生产一致性审查，因此不同批次的成分可能会有很大差异，并且不能保证产品标签上声称的成分存在（或以指定数量存在）。FDA尚未批准使用大豆治疗癌症或任何其他医疗状况。
临床前/动物研究体外研究单个异黄酮许多实验室研究已经研究了大豆成分影响前列腺癌细胞的方式。在一项研究中，人前列腺癌细胞和正常前列腺上皮细胞用乙醇载体（载体）或异黄酮处理。与用载体治疗相比，染料木黄酮治疗降低了癌细胞和正常上皮细胞中的COX-2mRNA和蛋白质水平。此外，用染料木黄酮处理的细胞表现出前列腺素E2（PGE2）分泌减少和前列腺素受体EP4和FP的mRNA水平降低，这表明染料木黄酮可能通过抑制前列腺素的合成来发挥化学预防作用，前列腺素促进炎症。[10]在另一项研究中，人前列腺癌细胞用染料木黄酮或大豆苷元治疗。异黄酮被证明可以下调参与血管生成的生长因子（例如，EGF和IGF-1）和白细胞介素-8基因，这与癌症进展有关。这些发现表明染料木黄酮和大豆苷元可能具有化学预防特性。[11]染料木黄酮和大豆苷元已被证明可以在体外减少LNCaP和PC-3前列腺癌细胞的增殖。然而，在孵育的72小时内，只有染料木黄酮引起对PC-3细胞动态表型的影响并降低侵袭性。这些结果表明，侵入性活动至少部分依赖于膜流动性，并且染料木黄酮可能通过改变前列腺癌细胞的机械特性来发挥其抗转移作用。在相同剂量下，没有观察到大豆苷元的这种影响。[12]
异黄酮的组合一些实验比较了单个异黄酮与异黄酮组合对前列腺癌细胞的影响。在一项研究中，用大豆提取物（含有染料木黄酮、大豆苷元和甘氨酸）、染料木素或大豆苷元治疗人前列腺癌细胞。大豆提取物诱导前列腺癌细胞中的细胞周期停滞和凋亡的程度高于用单个异黄酮治疗。染料木黄酮和大豆苷元激活了非癌性良性前列腺增生（BPH）细胞的凋亡，但大豆提取物对这些细胞没有影响。这些发现表明，含有活性化合物组合的产品（例如，全食物）可能比单个化合物更有效地预防癌症。[13]同样，在另一项研究中，前列腺癌细胞用染料木黄酮，生物黄素A，槲皮素，这些化合物的双联体（例如，染料木黄酮+槲皮素）或所有三种化合物治疗。所有处理都导致细胞增殖减少，但最大的减少发生在使用染料木黄酮，生物卡宁A和槲皮素的组合。三联治疗比单个或双联体复合治疗诱导更多的前列腺癌细胞凋亡。这些结果表明，结合植物雌激素可以提高单个化合物的有效性。[14]
至少有一项研究检查了大豆异黄酮和姜黄素的综合作用.用异黄酮、姜黄素或两者的组合治疗人类前列腺癌细胞。姜黄素和异黄酮组合在降低PSA水平和雄激素受体表达方面比姜黄素或异黄酮单独使用更有效。[15]
动物研究前列腺癌的动物模型已被用于调查大豆和异黄酮对疾病影响的研究中。小鼠前列腺野生型和转基因腺癌（TRAMP）喂食对照日粮或含有染料木黄酮（250mg染料木素/kg食物）的饮食。与饲喂对照饮食的TRAMP小鼠相比，喂食染料木黄酮的TRAMP小鼠在前列腺中的细胞增殖减少。染料木黄酮补充剂的饮食还降低了TRAMP小鼠中ERK-1和ERK-2（对刺激细胞增殖很重要的蛋白质）以及生长因子受体表皮生长因子受体（EGFR）和胰岛素样生长因子-1受体（IGF-1R）的水平，这表明下调这些蛋白质可能是染料木黄酮发挥化学预防作用的一种机制。[16]在一项研究中，在出现自发性前列腺上皮内瘤变病变后，喂食对照饮食或补充染料木黄酮的饮食（250或1，000mg染料木黄酮/kg食物）。喂食低剂量染料木黄酮的小鼠比喂食对照或高剂量染料木黄酮饮食的小鼠表现出更多的癌细胞转移和更大的骨桥蛋白表达。这些结果表明，染料木黄酮治疗的时间和剂量可能会影响前列腺癌的结局，并且染料木黄酮可能对前列腺癌进行双相控制。[17]
在2008年报道的一项研究中，将无胸腺小鼠植入人前列腺癌细胞并喂食对照或染料木素补充饮食（100或250毫克染料木素/kgchow）。与喂食对照饮食的小鼠相比，喂食染料木黄酮的小鼠表现出较少的癌细胞转移，但原发性肿瘤体积没有变化。此外，其他数据表明染料木黄酮通过损害癌细胞脱离来抑制转移。[18]
相比之下，在2011年报道的一项研究中，染料木素治疗小鼠的二级器官转移比载体治疗的小鼠更多。在后一项研究中，将小鼠植入人前列腺癌异种移植物，并每天用溶解在花生油中的染料木黄酮（80mg染料木素/kg体重/d或400mg染料木素/kg体重/d）或通过管饲法处理花生油载体。此外，与载体处理的小鼠相比，染料木素处理的小鼠的肿瘤细胞凋亡减少。这些发现表明，染料木黄酮可能会刺激晚期前列腺癌动物模型中的转移。[19]
放射治疗通常用于前列腺癌，但尽管进行了这种治疗，疾病复发还是很常见。因此，将放射线与其他疗法相结合可能会提供更持久的效果。在一项研究中，用大豆异黄酮和/或辐射治疗人前列腺癌细胞。与仅用异黄酮或辐射处理的细胞相比，同时用异黄酮和辐射处理的细胞表现出更大的细胞存活下降和更大的促凋亡分子表达。将裸鼠植入前列腺癌细胞，并通过管饲法用染料木黄酮（21.5mg/kg体重/d），混合异黄酮（50mg/kg体重/d;含有43%染料木素，21%大豆苷元和2%黄豆黄素）和/或辐射进行管饲处理。混合异黄酮在抑制前列腺肿瘤生长方面比染料木黄酮更有效，异黄酮与辐射相结合对肿瘤生长的抑制作用最大。此外，给予大豆异黄酮与辐射组合的小鼠没有表现出淋巴结转移，这在之前将染料木黄酮与辐射相结合的其他实验中已经看到。这些临床前发现表明，混合异黄酮可能会增加前列腺癌放射治疗的疗效。[20]
在前列腺癌的治疗中，骨骼健康是激素剥夺治疗环境中的常见问题，这与骨质流失有关。由于β与α雌激素受体结合增加，大豆衍生的化合物被认为对骨骼具有保护作用。动物研究表明，染料木黄酮和大豆苷元可以以类似于合成雌激素的方式预防或减少骨质流失。两种异黄酮都可以通过靶向和调节基因表达来调节骨重塑，并可能抑制钙尿排泄，这也有助于维持骨密度。[21，22]
人体研究评估异黄酮和大豆预防和治疗前列腺癌的人体研究包括流行病学研究和早期试验。几项I-II期随机临床研究检查了异黄酮和豆制品在前列腺癌预防或治疗中的生物利用度、安全性和有效性。[23-25]这些研究纳入了广泛的受试者群体，包括高危男性;前列腺癌患者群体（局部和晚期疾病）;不同剂量的异黄酮、大豆和豆制品;并且仅限于相对较短的观察或干预持续时间以及统计功效较低的样本量。
流行病学研究2018年，报告了一项调查大豆食品消费和前列腺癌风险的研究的荟萃分析。这项荟萃分析的结果表明，大量食用非发酵大豆食品（例如豆腐和豆浆）与前列腺癌风险降低显着相关。发酵大豆食品摄入量、总异黄酮摄入量和循环异黄酮与降低患前列腺癌的风险无关.[26]然而，来自人口研究的这些数据必须谨慎解释，因为这些研究依赖于使用具有回忆偏倚的不同形式的饮食数据收集工具获得的自我报告数据，以及多种形式的单个或多种异黄酮，大豆补充剂和大豆食品。此外，这些研究未能解释可能影响前列腺癌风险的其他混杂遗传或行为变量。
预防研究尚未完成的随机安慰剂对照试验太少，无法评估异黄酮或大豆预防前列腺癌进展的效果（见表3）。这些研究针对前列腺活检阴性和血清前列腺特异性抗原（PSA）升高（基线时为2.5-10mcg/mL）升高的男性。干预持续时间在6个月[15]至1年[27，28]之间，不同配方的异黄酮来源于大豆[15，27]和红三叶草。[28]在一项显示异黄酮干预后血清PSA没有显着变化的单一试验中，证明1岁以上男性亚组在65年时前列腺癌进展有所减少。除了轻度至中度不良事件外，所有三项试验均未观察到与治疗相关的毒性。
表3.异黄酮或大豆预防前列腺癌的随机安慰剂对照试验一个参考异黄酮剂量治疗组（已注册;治疗;安慰剂或无治疗对照）干预持续时间毒性结果证据水平b[15]大豆异黄酮（40毫克/天;包括66%大豆苷元、24%甘氨酸和10%染料木黄素）和姜黄素（100毫克/天）与安慰剂的比较85倍43;426个月安慰剂组无明显不良反应或补充组;安慰剂受试者在试验期间经历了严重的腹泻，并且随后辍学血清PSA降低（P<.05）1iDii[28]60毫克/天来自红三叶草的异黄酮提取物20;20;没有12个月3个月后ALT和AST显着增加（P<.001）血清PSA降低（P<.05）2迪[27]60毫克/天异黄酮158倍78;8012个月两名患者有3级不良事件，异黄酮组<>例发生髂动脉狭窄，安慰剂组<>例发生肠梗阻;其他不良事件的严重程度为轻度使用异黄酮降低65岁以上男性PCa发病率（P<.05）1iDiALT=丙氨酸转氨酶;AST=天冬氨酸转氨酶;PCa=前列腺癌;PSA=前列腺特异性抗原。
一个活检阴性且PSA升高的男性最大10mcg/mL。
b最有力的证据表明，正在研究的治疗方法具有活性或改善癌症患者的健康状况。有关证据分析和分数级别的信息，请参阅综合、替代和补充疗法人体研究的证据级别。
前列腺癌的治疗评估异黄酮、大豆补充剂和豆制品（见表4和表5）在根治性前列腺切除术前治疗局部前列腺癌的临床试验使用了机会之窗试验设计（从活检到前列腺切除术）。这些试验主要集中在评估与前列腺癌进展有关的血清和组织生物标志物、血浆和前列腺组织中的生物利用度以及不同剂量的毒性。这些试验规模小，持续时间短。它们对于为未来动力良好的大型临床试验的设计提供信息很有用，但它们提供的数据不足以为临床实践提供信息。
异黄酮表4.局限性前列腺癌男性前列腺切除术前异黄酮的随机安慰剂对照试验参考异黄酮剂量治疗组（已注册;治疗;安慰剂或无治疗对照）干预持续时间毒性结果证据水平一个[29]30毫克/天染料木黄酮54倍23;243–6周临床不良事件为1级（轻度）;记录了两个生化不良事件，均在染料木黄酮组（血清脂肪酶增加一次，血清胆红素升高一次）可能与研究药物有关血清PSA降低（P<.05），总胆固醇降低（P<.01），血浆染料木黄酮增加（P<.001）1iDiii[30]大豆异黄酮胶囊（总异黄酮，80毫克/天）86倍42;446周所有不良事件均为1级（轻度）与接受安慰剂的男性相比，异黄酮治疗组的血清总睾酮、游离睾酮、总雌激素、雌二醇、PSA和总胆固醇的变化无统计学意义1iDii[31]含有450毫克染料木素、300毫克大豆苷元和其他异黄酮/d的补充剂与安慰剂相比，然后是开放标签53倍28;256个月干预，然后6个月开放标签（主动监测)未评估血清染料木黄酮和大豆苷元显着增加;无关于血清PSA变化的显著发现1iDii[32，33]异黄酮片（60毫克/天）60倍25;284–12周两组的不良事件均为I级和II级，其中2个事件在治疗组中被确定为III级，并确定与药物无关（与病毒感染相关的发热的全身症状）)与安慰剂相比，异黄酮治疗组血浆异黄酮（P<.001）增加;较高浓度的血浆异黄酮大豆苷元（P=.02）和染料木黄酮（P=.01）与血清PSA的变化呈负相关1iDii[32，34]异黄酮胶囊40、60或80毫克45;12（40毫克），11（60毫克），10（80毫克）;1127–33天不良事件为I-II级在所有剂量下增加血浆异黄酮;与安慰剂相比，40mg（P=.02）异黄酮治疗组血清总雌二醇增加;在60毫克异黄酮治疗组中增加的无血清睾酮（P=.003）1二二[35]胆钙化醇（维生素D3）200，000IU+染料木黄酮（G-2535）600毫克/天15倍7;821–28天安慰剂组有4名患者和维生素D+染料木黄酮组5名患者发生不良事件AR表达增加（P<.05）;无其他重要发现1二二AR=雄激素受体;PSA=前列腺特异性抗原。
一个最有力的证据表明，正在研究的治疗方法具有活性或改善癌症患者的健康状况。有关证据分析和分数级别的信息，请参阅综合、替代和补充疗法人体研究的证据级别。
大豆蛋白或全豆制品表5.局部前列腺癌男性前列腺切除术前大豆蛋白或豆制品的随机安慰剂对照试验参考干预剂量治疗组（已注册;治疗;安慰剂或无治疗对照）干预持续时间毒性结果证据水平一个[36]大豆补充剂与60毫克异黄酮与安慰剂补充剂的比较60;29;3012周安慰剂组有9个I-II级胃肠道毒性，异黄酮组有8个无显著发现1iDii[37]大豆补充剂（三片27.2毫克/天;每片含有10.6毫克染料木黄酮，13.3毫克大豆苷元和3.2毫克黄豆黄素）或安慰剂19;11;8手术前2周未评估用大豆补充剂治疗后，组织中的异黄酮浓度（x6）高于血清中的异黄酮浓度1iDiii[38]大豆异黄酮补充剂（总异黄酮，160毫克/天，含有64毫克染料木黄酮，63毫克大豆苷元和34毫克黄豆黄素）33倍17;1612周未评估组间无显著差异1iDii[39]大豆（高植物雌激素）、大豆和亚麻籽（高植物雌激素）或小麦（低植物雌激素）29;8（大豆），10（大豆和亚麻籽）;8（小麦）8–12周未评估总PSA减少（P=.02）;游离/总PSA比率变化百分比（P=.01）;游离雄激素指数变化百分比（P=.04）1iDii[10]大豆异黄酮补充剂（提供异黄酮，81.6毫克/天）或安慰剂25倍13;12手术前2周（飞行员）未评估COX-2mRNA水平降低（P<.01）;与安慰剂组相比，补充大豆组前列腺切除术标本中p21mRNA水平（P<.01）增加1iDiiCOX=环加氧酶;胃肠道=胃肠道;PSA=前列腺特异性抗原。
一个最有力的证据表明，正在研究的治疗方法具有活性或改善癌症患者的健康状况。有关证据分析和分数级别的信息，请参阅综合、替代和补充疗法人体研究的证据级别。
异黄酮和豆制品治疗后生化复发其他研究已经检查了异黄酮和豆制品在治疗后生化复发的前列腺癌患者中的作用。然而，这些早期研究并未显示血清PSA或PSA倍增时间有任何显著变化，[40-43]一项研究表明，全身可溶性和细胞生物标志物的调节符合限制炎症和抑制髓源性抑制细胞[43]（见表6）。
表6.主动监测或前列腺癌治疗后生化复发的男性大豆和豆制品的临床试验参考试验设计剂量干预持续时间治疗组（已登记;治疗;安慰剂或无治疗对照）毒性结果证据水平一个[40]非随机化每日大豆饮料（提供约65-90毫克异黄酮）6个月34;29;没有不良事件包括轻微的胃肠道副作用没有关于PSA，PSA倍增时间的统计学意义发现2C[41]开放标签豆浆3x/d（异黄酮，141毫克/天）12个月20;20;没有毒性数据缺乏细节;GI（稀便）毒性是GCP组中少数男性最常见的主诉关于血清PSA变化无统计学意义2迪[42]随机对照试验含有大豆分离蛋白（20克蛋白质）或酪蛋白酸钙的饮料粉/τ177倍87;90所有不良事件均为I-II级;两组之间的不良事件没有差异无关于血清PSA变化的显著发现1iDii[43]随机对照试验两片含68mg/d大豆异黄酮的大豆面包或含杏仁粉的大豆面包56天32;25;没有大豆和大豆杏仁面包没有2级或更高的毒性多种血浆细胞因子和趋化因子的显著调节1二二GCP=染料木黄酮复合多糖;胃肠道=胃肠道;PCa=前列腺癌;随机对照试验=随机对照试验。
一个最有力的证据表明，正在研究的治疗方法具有活性或改善癌症患者的健康状况。有关证据分析和分数级别的信息，请参阅综合、替代和补充疗法人体研究的证据级别。
雄激素剥夺治疗副作用的管理ADT通常用于局部晚期和转移性前列腺癌。然而，这种治疗与许多不良副作用有关，包括性功能障碍、生活质量下降、认知变化和代谢综合征。三项研究检查了接受ADT的男性，他们被随机分配接受安慰剂或异黄酮补充剂（大豆蛋白粉与饮料混合;异黄酮，160毫克/天）12周。两项研究评估了ADT的副作用。与安慰剂相比，两项研究均未发现异黄酮治疗后的副作用有所改善。[44，45]
第三项随机安慰剂对照试验评估了PSA水平的变化以及能量代谢（例如血糖水平）和炎症（例如血液白细胞介素-6水平）的生物标志物。在这项对接受ADT的男性的研究中，参与者被随机分配接受高剂量异黄酮补充剂（提供160毫克/天的总异黄酮，含有64毫克染料木素，63毫克大豆苷元和34毫克黄豆黄素）或安慰剂12周。结果显示两组在PSA水平或代谢和炎症参数（例如葡萄糖，白细胞介素-6）水平方面没有差异。[38]
目前的临床试验使用我们的高级临床试验搜索来查找NCI支持的癌症临床试验，这些试验现在正在招募患者。检索范围可以通过试验地点、治疗类型、药物名称和其他标准来缩小。还提供有关临床试验的一般信息。
不良反应总体而言，异黄酮、大豆和豆制品在高危前列腺癌患者的临床试验中耐受性良好。[28，31，37，41，44，46]最常报告的副作用是胃肠道症状。
八、維生素D
概述维生素D是人体暴露在阳光下自然产生的。
临床前研究表明，维生素D可能通过各种途径对前列腺癌细胞产生影响。
许多流行病学研究已经研究了维生素D与前列腺癌之间的关系。
一些干预研究集中在骨化三醇上，骨化三醇是维生素D的荷尔蒙活性形式，用于前列腺癌患者。
一般信息和历史维生素D，也称为骨化醇、胆钙化醇（D3）或麦角钙化醇（D2），是一种脂溶性维生素，存在于多脂鱼、鱼肝油、鸡蛋和强化乳制品中。维生素D是人体暴露在阳光下自然产生的。
1922年，研究人员发现，加热，氧化的鳕鱼肝油，称为脂溶性因子A，后来被称为维生素D，在治疗大鼠佝偻病中起着重要作用。[1]
维生素D在体内扮演着许多角色，包括：
促进小肠中钙的吸收。
改善肌肉力量和免疫功能。
有助于减少炎症。
有助于维持血液中足够的钙和磷酸盐水平。
维生素D是骨骼生长所必需的，可以预防成人骨质疏松症。[2]维生素D状态通常通过测量血液中25-羟基维生素D（25（OH）D）的水平来检查。
公司将维生素D作为膳食补充剂分发。在美国，膳食补充剂被监管为食品，而不是药物。因此，除非提出特定的疾病预防或治疗声明，否则不需要美国食品和药物管理局（FDA）对此类补充剂进行上市前评估和批准。FDA可以从市场上删除被认为不安全的膳食补充剂。由于膳食补充剂没有经过正式的生产一致性审查，因此不同批次的成分可能会有很大差异，并且不能保证产品标签上声称的成分存在（或以指定数量存在）。FDA尚未批准使用维生素D作为癌症的治疗方法。
临床前/动物研究体外研究为了研究维生素D在癌细胞粘附内皮中的作用，一项研究开发了一种模拟骨髓微脉管系统的微管系统。该研究报告称，1，25-α-二羟基维生素D3（1，25-D3）抑制了前列腺癌细胞在微管系统中的粘附。此外，还显示1，25-D3增加了E-钙粘蛋白的表达，这可以通过促进癌细胞聚集来阻止前列腺癌细胞粘附在内皮上。[3]
维生素D结合蛋白（VDBP）在血液中运输维生素D。研究表明，其产品之一VDBP-巨噬细胞活化因子（VDBP-maf）可能具有抗血管生成和抗肿瘤活性。一项研究检查了VDBP-maf对前列腺癌细胞的影响。用VDBP-maf治疗前列腺癌细胞导致抑制细胞迁移，增殖和降低尿激酶纤溶酶原激活剂受体（uPAR;该受体的活性与肿瘤转移相关）。这些发现表明VDBP-maf对前列腺癌细胞有直接影响。[4]
研究报告称，1，25-D3可能在前列腺癌生物学中发挥重要作用。研究表明，蛋白质二硫异构酶家族A，成员3（PDIA3），可能作为与1，25-D3结合的膜受体。根据一项研究，PDIA3在正常前列腺细胞以及LNCaP和PC-3前列腺癌细胞系中表达。此外，他们的研究结果表明，1，25-D3可能通过多种信号通路作用于前列腺癌细胞，表明可能存在许多潜在的治疗靶点。[5]
前列腺癌细胞中的雄激素代谢可能被1，25-二羟基维生素D（1，25（OH）2D），提供额外的抗肿瘤机制。维生素D化合物激活参与胆固醇和类固醇激素代谢的酶。这可能会降低前列腺细胞系中的细胞内睾酮水平，并降低促生存雄激素类固醇的可用性。[6]
维生素D也在体外研究中与辐射相结合。在这项研究中，前列腺癌细胞用丙戊酸（VPA）和/或1，25-D3治疗，然后进行放射治疗。用VPA和/或1，25-D3和辐射处理的细胞比单独用辐射处理的细胞细胞增殖下降幅度更大。细胞增殖的最大减少发生在用VPA，1，25-D3和辐射处理的细胞中。[7]
体内研究比较了两种前列腺癌小鼠模型中的肿瘤进展。在维生素D受体敲除动物中，肿瘤进展和细胞增殖的速度大于野生型动物。然而，在补充睾酮的小鼠中，这些差异没有发生，这表明雄激素信号传导和维生素D信号传导之间可能存在显着的相互作用。[8]
在2011年的一项研究中，裸鼠被喂食对照饮食或缺乏维生素D的饮食，然后将前列腺癌细胞注射到骨髓或软组织中。在骨髓注射癌细胞的维生素D缺乏小鼠中，溶骨性病变更大，进展速度更快，而不是维生素D水平足够的小鼠。然而，不同维生素D水平的小鼠的软组织肿瘤没有差异。这项研究的结果表明，维生素D缺乏与骨骼中前列腺癌细胞的生长有关，但在软组织中与前列腺癌细胞的生长无关。[9]
2014年的一项研究评估了骨化三醇和低钙维生素D类似物在小鼠前列腺侵袭性转基因腺癌（TRAMP）模型中的效果。维生素D类似物均不影响小鼠去势抵抗性前列腺癌的发展速度，无论它们是在去势之前还是之后接受治疗。然而，两种维生素D类似物都减缓了激素完整小鼠原发性肿瘤的进展，但在长期治疗后增强了远处器官转移。总之，在TRAMP小鼠中使用强效维生素D化合物进行干预减缓了雄激素刺激的肿瘤进展，但随着时间的推移，可能导致更具侵袭性的疾病，如远处转移增加所表明的那样（P=.0823）。[10]这些临床前数据支持了2008年回顾性研究[11]的结果，即血清维生素D水平与侵袭性前列腺癌之间存在关联。有关本研究的更多信息，请参阅人类研究部分。
维生素D作为辅助治疗冷冻疗法可用于治疗前列腺癌。已经进行了研究以确定可能有助于提高冷冻程序疗效的潜在药物。在2010年的一项研究中，小鼠被注射前列腺癌细胞，并用骨化三醇，冷冻消融或两者兼而有之。与其他实验组相比，联合治疗组经历了更大的坏死区域，更多的细胞凋亡和更少的细胞增殖。[12]随后的一项研究证实了这些发现，表明骨化三醇和冷冻消融的结合比单独的冷冻疗法导致更多的细胞死亡。[13]
体外和体内研究表明，维生素D化合物可增强许多抗癌剂（包括多西他赛）的细胞毒性。[6]当维生素D化合物在细胞毒性药物之前或同时施用时，效果最为明显.
人体研究流行病学研究维生素D与前列腺癌之间的关系已在众多流行病学研究中进行了研究，结果好坏参半。2011年发表的一项荟萃分析回顾了25项研究，这些研究检查了前列腺癌发病率与维生素D摄入量或充足性指标之间的联系。膳食维生素D或维生素D的循环浓度与前列腺癌风险之间没有发现关联。[14]
低日晒获得维生素D的一个重要手段是通过阳光。研究调查了阳光照射与前列腺癌之间的潜在联系。根据2006年的一项研究，春季和夏季前列腺特异性抗原（PSA）水平的上升速度低于一年中的其他时间;这可能与这几个月获得的较高维生素D水平有关.[15]一项研究发现，虽然阳光照射水平低的男性患所有前列腺癌的风险增加，但较少的阳光照射与前列腺癌男性晚期疾病的风险降低有关.发表在同一份报告中的一项荟萃分析结果表明，阳光照射不足的男性患晚期前列腺癌的风险增加。[16]
膳食维生素D已经研究了膳食维生素D或维生素D的循环浓度与前列腺癌风险之间的关联。在一项针对699名接受筛查的前列腺癌患者和958名健康对照者的研究中，使用食物频率问卷评估钙和维生素D摄入量。[17]研究人群包括888名非裔美国人患者，620名欧洲裔美国人患者，111名西班牙裔美国人患者和38名亚裔或中东裔美国患者。研究发现，高钙摄入量与患侵袭性前列腺癌的几率较高显著相关（比值比[OR]Q1与Q4，1.98;95%置信度[CI]，1.01–3.91），而高维生素D摄入量与患侵袭性前列腺癌的几率较低相关（ORQ1与Q4，0.38;95%CI，0.18-0.79）。这一发现对非裔美国男性具有统计学意义。
在对接受前列腺切除术的119名男性（88名非裔美国患者和31名欧美患者）的横断面分析中，肿瘤增殖（如前列腺组织中测量的Ki-67所示）表明血清1，25（OH）之间存在负相关2肿瘤细胞中的D和Ki-67。这些结果为维生素D的抗增殖活性提供了初步证据。25（OH）D与肿瘤增殖生物标志物（Ki-67）之间没有观察到相关性。[18]
血清25（OH）D一项针对19项前瞻性或队列研究的荟萃分析检查了循环25（OH）D与前列腺癌发展之间的相关性。该研究探讨了循环10（OH）D浓度水平中每25ng/mL增量评估的总相对风险（RR）。[19]较高的25（OH）D浓度与前列腺癌风险升高显着相关（RR，1.15;95%CI，1.06-1.24）。
另一项对19项前瞻性研究的荟萃分析提供了循环25（OH）D和1，25（OH）的个体受试者数据2D适用于多达13，462名患有前列腺癌的男性和20，261名对照参与者。结果显示，25（OH）D浓度与总前列腺癌的风险呈正相关（多变量调整OR与最高与最低研究特异性五分之一相比，1.22;95%CI，1.13-1.31;P趋势<.001）。[20]然而，这种关联因疾病侵袭性而异（P异质性=.014）。较高的循环25（OH）D与较高的非侵袭性疾病风险相关（OR/80百分位数增加，1.24;95%CI，1.13-1.36），但与侵袭性疾病（定义为4期转移或前列腺癌死亡）无关（OR每增加80百分位数，0.95;95%CI，0.78-1.15）。1，25（俄亥俄）2D浓度与总体前列腺癌风险或肿瘤特征无关。[20]
在一项针对接受过前列腺活检的男性的病例对照研究中，结果显示，活检前维生素D水平较低的男性比活检前维生素D水平不低的男性更有可能在活检时检测到癌症。[21]血清25（OH）D水平是从芝加哥的667名男性中获得的，他们接受了第一次前列腺活检，以检测PSA水平升高或直肠指检异常。[21]严重的维生素D缺乏症（<12ng/mL）与非裔美国男性活检前列腺癌诊断的风险增加有关。在美国白人和非裔美国男性中，严重缺乏与较高的格里森评分（≥4+4）、较高的临床分期（>cT2b）和总体风险类别呈正相关。
遗传因素研究人员进行了一项更新的双样本孟德尔随机化分析，检查了25（OH）D对前列腺癌的影响。[22]与血浆25（OH）D浓度相关的六个遗传变异被用作工具变量。结果的汇总统计数据是从迄今为止最大的全基因组关联研究中提取的，该研究包括79，148名前列腺癌患者和61，106名对照。没有证据支持25（OH）D与前列腺癌风险之间存在因果关系（OR/25nmol/L增加1.00[0.93–1.07];P=.99）或晚期疾病（OR/25nmol/L增加1.02[0.90–1.16];P=0.72）。然而，即使有大量参与者，作者表示他们不能“排除维生素D对前列腺癌风险的适度或非线性影响”。
一些研究探讨了维生素D受体（VDR）与前列腺癌风险之间的可能联系。2011年的一项前瞻性研究（N=841）检查了前列腺肿瘤中的VDR表达。与肿瘤中VDR表达水平较低的患者相比，VDR表达水平高的患者在诊断时PSA水平较低，肿瘤分期较晚，致死性前列腺癌的风险较低。[23]2010年的一项研究检查了VDR受体，维生素D激活酶1-α-羟化酶（CYP27B1）和失活酶24-羟化酶（CYP24A1）的多态性。这三个基因的变异与前列腺癌复发和进展风险的变化以及前列腺癌死亡率有关。[24]在一项针对1，000多名患者和每组对照组的病例对照研究中，将多个VDR单核苷酸多态性（SNP）与血清25（OH）D水平进行比较。维生素D相关SNPs影响血清25（OH）D，但仅对CYP25A24/rs1和高级别前列腺癌观察到前列腺癌的基因-血清2248359（OH）D效应修饰。VDR相关性在非裔美国人和白人人群之间有所不同。[25]在另一项病例对照研究中，VDBP中的两个SNP与前列腺癌风险增加和高格里森等级有关。[26]然而，在另一项大型队列联盟研究中，没有观察到25（OH）D或维生素D相关SNP与致命前列腺癌的统计学显着关联。[27]
在2009年的一项研究中，在参加前列腺癌检测和治疗（ProtecT）试验（N=1，604）的前列腺癌患者中分析了VDR中的遗传变异。该分析与来自13项研究的meta分析的信息相结合。在参与者中发现了VDR的五种多态性。发表在同一份报告中的一项荟萃分析显示，特定变异与前列腺癌分期（TNM分期系统）之间没有关联，但发现三种基因型（Bsm1，Apa1和Taq1）可能与癌症分级（格里森评分）有关。这表明诊断时特定的VDR多态性与晚期前列腺癌之间可能存在联系。[28]
在一项针对515名前列腺癌患者和411名患者的独立队列的回顾性研究中，两种VDR结合位点变异（HFE和TUSC3）被确定为合理的易感基因。[29]
对27项研究进行了荟萃分析，其中包括9，993例前列腺癌病例和9，345例对照。汇总结果表明，在总体分析中，维生素D代谢的Bsm1多态性与前列腺癌风险无关。[30]
生存在丹麦前列腺癌登记处，共有4，065名在2004年至2010年期间接受前列腺活检并检查维生素D水平的男性接受了监测。[31]血清维生素D水平与前列腺癌风险之间没有发现关联。然而，血清维生素D缺乏症男性的总生存期最低。前列腺癌特异性死亡率显著较高（风险比[HR]，2.37;95%CI，1.45-3.90;P<.001）和全因死亡率（HR，2.08;95%CI，1.33–3.24;P=.001）在维生素D缺乏患者中观察到与血清维生素D充足患者相比。对七项队列研究（涉及7，808名参与者）的剂量反应荟萃分析也得出结论，更高水平的25（OH）D与前列腺癌患者死亡率的降低有关。[32]一项针对1，000名随访23年的男性的研究检查了诊断前血清25（OH）D和前列腺癌生存率。[33]血清25（OH）D较高的男性死于前列腺癌的可能性较小（HRQ5vs.Q1，0.72;95%CI，0.52-0.99;P趋势=.006）。
一项分析检查了943名被诊断患有前列腺癌并参加马尔默饮食和癌症研究的参与者。检查诊断前维生素D（25（OH）D）水平与生存率之间的关系。[34]从诊断到随访结束的平均时间为9.1年（标准差[SD]，4.5年），从纳入到随访结束的平均时间为16.6年（SD，4.9年）。研究发现，维生素D水平高于85nmol/L时，生存率有提高的趋势。与第一个四分位数（<25nmol/L）相比，这一发现在85（OH）D水平的第三个四分位数（102-68nmol/L）中具有统计学意义。根据年龄、纳入时间和体重指数进行调整后，HR为0.54（0.34-0.85）。当根据诊断年龄、格里森评分和TNM（肿瘤、淋巴结、转移）分类进行调整时，这种关联进一步加强，第三四分位数的HR为0.36（0.22-0.60;P=.03）。
参加一项大型流行病学研究的一百九十名男性接受了临床局限性前列腺癌的根治性前列腺切除术。[35]在前列腺切除术时，87名男性（45.8%）表现出不良病理，定义为原发性格里森4，任何格里森5或前列腺外延伸。患有不良病理的男性血清中位数25（OH）D（22.7ng/mL）低于同行（27.0ng/mL），并且血清25（OH）D水平也更有可能低于30ng/mL。
在MARTINI-Lifestyle队列研究中，对3，849名随访3年并在手术时测量血清25（OH）D浓度水平的男性研究了根治性前列腺切除术后的生化复发（BCR）。[36]当根据中位维生素D水平分层时，维生素D水平低于82.7μg/L的患者随访时的无BCR生存率为19.3%，水平为83.0μg/L或更高的患者为19.3%（P≤.59）。作者的结论是，“因此，应该提出建议来弥补潜在的缺陷，而不是期望降低进展的风险。
在另一项回顾性研究中，111名前列腺癌患者的血清血浆水平为25（OH）D和1，25（OH）2D在诊断后4.9年或8.6年测量。一项分析检查了全因死亡率和前列腺特异性死亡率。[37]血浆1，25（OH）2D水平（但不是25（OH）D水平）与全因死亡率（相对于最低四分位数的最高HR，0.45;95%CI，0.29-0.69）和前列腺癌特异性死亡率（HR，0.40;95%CI，0.14-1.19）呈负相关。在亚集分析中，这些关联仅在侵袭性前列腺癌男性中很明显;全因死亡率HR为0.28（95%CI，0.15–0.52;P=.07），前列腺癌特异性死亡率HR为0.26（95%CI，0.07-1.00）。
一项针对943名前列腺癌患者的研究检查了维生素D和侵袭性前列腺癌的血清水平。[38]维生素D与低风险肿瘤之间可能存在关系。甲状旁腺激素、钙和维生素D与前列腺癌的风险之间存在正向和负向相互作用。对于低风险和侵袭性病例，这些结果相似。
在一项针对155名患有前列腺癌的非裔美国男性的研究中，在诊断时测量了维生素D水平。[39]研究发现，维生素D缺乏症（<20ng/mL）显着增加了侵袭性疾病的风险（OR，3.1;95%CI，1.03–9.57;P=.04）。按总钙膳食摄入量分层显示，高钙摄入量（≥800毫克/天）改变了这种关联（OR，7.3;95%CI，2.15-47.68;P交互作用=.03）。遗传变异rs11568820似乎增加了血清维生素D水平缺乏与侵袭性前列腺癌之间的关联程度（OR，3.64;95%CI，1.12-11.75;P=.05）。
介入性检查在2009年的一项研究中，局部晚期或转移性前列腺癌患者及其PSA水平无症状进展的患者每天接受维生素D2（麦角钙化醇）治疗，剂量为10μg或25μg。研究人员报告说，这些患者中约有20%在开始维生素D25个月后PSA水平至少下降了3%。[2]
骨化三醇（1，25-二羟基维生素D）是维生素D的荷尔蒙活性形式，一直是前列腺癌患者一些研究的重点。在一项开放标签的II期研究中，复发性前列腺癌患者接受骨化三醇和萘普生治疗1年。这种治疗可有效降低研究参与者PSA水平上升的速度，这表明它可以减缓疾病进展。[41]在2010年的一项研究中，去势抵抗性前列腺癌患者接受骨化三醇和地塞米松治疗。结果表明，虽然治疗耐受性良好，但它们对参与者的PSA水平没有影响。[42]
在2018年的一项随机对照试验中，50岁或以上的男性和55岁或以上的女性接受了维生素D3（胆钙化醇）和omega-3脂肪酸补充剂来预防癌症和心血管疾病。与安慰剂相比，维生素D补充剂并未降低任何癌症（包括前列腺癌或心脏病）的发病率。[43]
一项针对16项前后研究和6项随机对照研究的系统评价和荟萃分析评估了补充维生素D对PSA变化、PSA反应比例、死亡率和不良反应的影响。对照临床试验的分析发现，补充维生素D组和安慰剂组在PSA与基线相比的变化方面没有显著差异（加权均数差，-1.66ng/mL;95%CI，-0.69至0.36;P=.543），PSA响应比例（RP）（RP，1.18;95%CI，0.97-1.45;P=.104）和死亡率（RR，1.05;95%CI，0.81–1.36;P=.713）。单臂试验显示，补充维生素D对PSA反应比例有适度影响。50%的入组患者在治疗结束时PSA水平至少降低95%（7%CI，31%-002%;P=.44）。作者认为，这些研究的证据并未显示补充维生素D的重要益处，因此不应推荐将此类补充剂作为治疗的一部分。[<>]
对两项随机对照试验的数据进行了事后分析。去势抵抗性前列腺癌患者接受他汀类药物和维生素D与阿比特龙（AA）的组合。分析报告称，一项研究（COU-AA-301）发现，使用AA与他汀类药物和维生素D可将死亡风险降低38%（P=.0007），而单独使用AA可使死亡风险降低10%（P=.025）。第二项研究（COU-AA-302）将AA加他汀类药物和维生素D与单独使用泼尼松龙进行了比较，发现使用AA加他汀类药物和维生素D可使死亡风险降低26%（P=.0054）。[45]
症状管理接受雄激素剥夺治疗（ADT）的一小群患者（N=59）被随机分配接受高剂量维生素D（600IU/天加50，000IU/周），低剂量维生素D（600IU/天）或安慰剂24周。[46]使用生物电阻抗分析（BIA）测量肌肉质量，并在补充之前和之后测量力量。高剂量维生素D3补充剂改善了肌肉质量，但力量没有。没有报告其他癌症结局的测量方法。
不良反应维生素D毒性在大多数情况下，维生素D中毒的症状是由高钙血症引起的，但有限的证据表明，高浓度的维生素D也可能在各种器官中表达，包括：
肾脏。
骨骼。
中枢神经系统。
心血管系统。
在多年的时间里，每天摄入10，000至50，000IU可能会观察到毒性症状。高钙血症是由维生素D依赖性肠道钙吸收增加引起的，导致血钙水平迅速升高。副作用包括肾小管尿浓缩机制丧失（导致多尿和多饮）、生长因子受体减少、高钙尿症和软组织转移性钙化。中枢神经系统也可能受到影响，导致严重的抑郁症和厌食症。[47]
发表了对维生素D和用于治疗癌症的药物的相互作用和药代动力学的系统评价。[48]根据综述，26篇文章符合纳入标准。骨化三醇是维生素D最常用的形式，患有前列腺癌和实体瘤的成年人是本系统综述中最具代表性的人群。高钙血症（剂量为74μg/wk[3，000IU];125μg/wk[5，000IU]加用地塞米松）是最常报告的副作用。
两项研究[49，50]也观察到低磷血症，这些研究在前列腺癌男性中联合多西他赛。作者的结论是，除了高剂量骨化三醇补充剂的预期之外，没有出现不良反应，并且表示具有低相互作用风险。一些化疗方案似乎可以降低血清25（OH）-D3和/或1，25-D3。
许多研究评估了高剂量骨化三醇联合化疗药物在男性雄激素非依赖性前列腺癌、激素难治性前列腺癌和转移性去势抵抗性前列腺癌中的安全性和有效性。[50-52]在使用多西紫杉醇加骨化三醇治疗雄激素非依赖性前列腺癌的男性的研究中，与单独使用多西紫杉醇相比，没有观察到毒性增加。
在激素难治性前列腺癌男性中，一项研究检查了以前接受过多西他赛治疗的患者每周大剂量骨化三醇（32μg/wk[1，300IU]）与多西紫杉醇的活性和耐受性。[49]骨化三醇以三种分次剂量口服给药，多西他赛静脉内给药（30mg/m2）与地塞米松（8mg）口服，在多西他赛给药前12小时，在多西他赛给药时和给药后12小时口服。大多数副作用是与化疗相关的预期毒性。在一名患者中观察到2级高钙血症。停止骨化三醇给药，直至高钙血症消退。补充在2周后重新开始。在另一名患者中，观察到持续的3级疲劳，并且随着多西他赛减少而停止骨化三醇治疗。
I期试验I期研究着眼于每周静脉注射和口服骨化三醇与各种化疗药物联合用于癌症治疗的最大耐受剂量（MTD）。一项研究检查了骨化三醇联合吉非替尼的MTD，剂量为250毫克/天（用于治疗肺癌的口服化疗），用于32名转移性或不可切除的晚期实体瘤患者。[53]在每周高达74μg（3，000IU）的剂量下，没有观察到剂量限制性毒性。每周接受2微克（96，3国际单位）骨化三醇治疗的四名患者中有两名观察到900级高钙血症，并且表示无法耐受。在任何剂量下均未观察到明显的骨髓抑制。每周74微克（3，000IU）的剂量表示为MTD。该研究表明骨化三醇和吉非替尼之间没有主要的相互作用。
第二项I期研究检查了骨化三醇与紫杉醇一起给药6周时的MTD和药代动力学。[54]4名患者（异质性诊断）参加了试验，并连续160天接受了从3μg（38IU）开始的递增剂量的口服骨化三醇，以1mg/m增加到520μg（80，<>IU）2每周输注紫杉醇。结果表明，非常高剂量的骨化三醇可以安全地与紫杉醇一起给药。试验中没有剂量限制性毒性，在38μg/wk的剂量下，没有发生临床上显着的高钙血症。然而，重要的是要注意，参与者服用了8至76粒骨化三醇胶囊，没有报告对规定剂量的骨化三醇的依从性。
九、维生素E
概述大多数膳食维生素E来自γ-生育酚。维生素E的食物来源包括植物油、坚果和蛋黄。
研究表明，维生素E可以预防许多慢性疾病，如心血管疾病。
研究表明，α-生育酚相关蛋白（TAP）可能具有作为前列腺癌肿瘤抑制因子的能力。
硒和维生素E癌症预防试验（SELECT）是一项大型多中心临床试验，由美国国立卫生研究院（NIH）于2001年发起，旨在研究硒和/或维生素E对前列腺癌发展的影响。
2011年，SELECT的最新结果显示，与服用安慰剂的男性相比，单独服用维生素E的男性患前列腺癌的风险增加了17%。
2014年，对SELECT结果的分析显示，基线时硒含量高且被随机分配接受硒补充剂的男性患高级别前列腺癌的风险增加，但维生素E补充剂对硒含量高的男性没有影响。
一般信息和历史维生素E于1922年被发现为生殖所必需的因素。[1]
维生素E以八种不同的形式存在：四种生育酚（α-、β-、γ-和西格玛）和四种生育三烯酚（α-、β-、γ-和西格玛-）。[2]与其他生育酚相比，α-生育酚（膳食补充剂中常见的维生素E的形式）是体内最丰富的，生物活性最高.大多数膳食维生素E来自γ-生育酚。维生素E的食物来源包括植物油、坚果和蛋黄。[3]
维生素E的生物利用度取决于许多因素，例如含有维生素E的食物基质（例如，低脂肪或高脂肪食物）。[4]维生素E通过高密度和低密度脂蛋白（分别为HDL和LDL）输送到组织。LDL通过内吞途径递送，而蛋白质的ATP结合盒，亚家族1和清除受体B类1型（SR-BI）参与HDL维生素E转运。[5]
研究表明，维生素E可以预防许多慢性疾病，如心血管疾病。[1]维生素E的许多健康益处都归因于其作为强大抗氧化剂的作用;与其他抗氧化剂一样，维生素E通过干扰形成脂质过氧化氢产物的反应来保护细胞膜。[5]维生素E还具有非抗氧化功能;它已被证明可以调节信号通路和基因表达。[3]
公司将维生素E作为膳食补充剂分发。在美国，膳食补充剂作为食品而不是药物进行监管。因此，除非提出特定的疾病预防或治疗声明，否则不需要美国食品和药物管理局（FDA）对此类补充剂进行上市前评估和批准。FDA可以从市场上删除被认为不安全的膳食补充剂。由于膳食补充剂没有经过正式的生产一致性审查，因此不同批次的成分可能会有很大差异，并且不能保证产品标签上声称的成分存在（或以指定数量存在）。FDA尚未批准使用维生素E作为癌症治疗。
人体研究流行病学研究美国国立卫生研究院-美国退休人员协会（NIH-AARP）饮食与健康研究启动，以检查补充维生素E和膳食生育酚摄入量是否可以预防前列腺癌。该研究的参与者完成了食物频率问卷，并被监测了5年。没有发现维生素E补充剂与前列腺癌风险之间存在关联。然而，通过大量摄入γ-生育酚观察到晚期前列腺癌的风险降低。[6]
在2010年的一项研究中，测量了前列腺癌患者的微量元素和维生素E水平，这些患者的血浆维生素E水平明显低于健康对照组。此外，前列腺特异性抗原水平与血浆维生素E之间存在负相关[7]。]
研究表明，α-生育酚相关蛋白（TAP）可能具有作为前列腺癌肿瘤抑制因子的能力。在2007年的一项研究中，检查了从根治性前列腺切除术中获得的前列腺癌标本的TAP表达。结果显示，前列腺癌组织中TAP表达降低和TAP水平降低与较高的临床分期和较大的肿瘤大小有关。[8]
2011年发表的一项研究检查了第三次全国健康和营养检查调查（NHANESIII）参与者的血清α-生育酚和补充维生素E与性类固醇激素的摄入量。结果显示血清α-生育酚水平与性类固醇激素呈负相关，但仅在吸烟者中。[9]
在前列腺、肺癌、结直肠癌和卵巢（PLCO）筛查试验的参与者中检查了血清α-生育酚和γ-生育酚水平以及前列腺癌风险。观察到α-生育酚水平与前列腺癌之间存在反比关系，但仅在当前和最近以前的吸烟者中观察到。[10]一项对九项嵌套病例对照研究的荟萃分析，代表来自多个国家的大约370，000名男性，还发现在所有研究的患者中，血液α-生育酚水平与前列腺癌风险之间存在负相关关系，而不仅限于吸烟亚群。[11]在该分析中没有发现与γ-生育酚水平的关联。血液α-生育酚水平每增加21毫克/升，患前列腺癌的风险就会降低25%。
北卡罗来纳州-路易斯安那州前列腺癌项目调查了前列腺癌侵袭性的种族和地理差异。[12]研究了生育酚食物摄入、补充维生素E和生育酚的脂肪组织生物标志物的影响。在1，023名患有前列腺癌的非裔美国男性和1，079名患有前列腺癌的白人男性中，观察到生育酚的饮食来源与前列腺癌侵袭性之间的负相关，这在白人男性中具有统计学意义，但在非裔美国男性中没有统计学意义。
介入研究医生健康研究II调查了维生素C或维生素E是否可以预防男性前列腺癌和其他癌症。参与者被随机分配接受维生素E（合成α-生育酚，400IUqod）和/或维生素C（合成抗坏血酸，500mg/d）补充剂，并平均监测8年。维生素E补充剂组和安慰剂组前列腺癌的总体发病率非常相似，这表明维生素E可能无法预防前列腺癌。此外，维生素E对这些参与者的总癌症或死亡率没有影响。[13]
虽然不是主要为此目的而设计的，但α-生育酚，β-胡萝卜素癌症预防（ATBC）研究一直是研究人员调查前列腺癌和维生素E的资源[14]，对ATBC研究的参与者进行了长期的随访研究。已经评估了基线血清α-生育酚水平和维生素E的膳食摄入量，并对受试者进行了长达19年的监测。研究结果显示，虽然膳食维生素E水平与前列腺癌风险之间没有关联，但较高的血清α-生育酚水平可能与患晚期前列腺癌的风险降低有关。[15]在2009年的一项研究中，对从ATBC研究参与者那里获得的血液样本进行了分析和基因分型。结果显示，TTPA和SEC14L2基因的遗传变异与血清α-生育酚有关，但不直接影响前列腺癌风险。然而，结果表明，SEC14L2中的多态性可能会影响补充α-生育酚对前列腺癌风险的影响。[16]一项研究还关注ATBC研究，并调查了血清α-生育酚水平是否会影响被诊断患有前列腺癌的男性的生存时间.在基线和3年后评估血清α-生育酚水平。在基线和3年点，较高的血清α-生育酚水平与前列腺癌生存率的提高有关。[17]该队列28年随访的结果证实血清α-生育酚水平与前列腺癌风险之间缺乏关联.[18]然而，高α-生育酚浓度与补充α-生育酚的试验参与者患前列腺癌的风险降低有关（五分之一与第一五分之一;风险比[HR]，0.79;95%CI，0.64-0.99）。
2011年的一项研究检查了胡萝卜素和视黄醇功效试验（CARET）参与者血清α-和γ-生育酚与前列腺癌风险之间的联系。CARET是一项随机的安慰剂对照研究，调查了每天补充β-胡萝卜素和棕榈酸视黄酯是否会降低重度吸烟者和石棉暴露工人患肺癌的风险。结果表明，在目前的吸烟者中，较高水平的血清α-和γ-生育酚与侵袭性前列腺癌的风险降低有关。此外，研究结果表明，髓过氧化物酶（MGO）G-463A基因型、血清α-生育酚水平和前列腺癌风险之间可能存在相互作用。在血清α-生育酚水平低的受试者中，特定基因型与前列腺癌风险增加有关，而这些相同的基因型以及高水平的α-生育酚与前列腺癌风险降低有关。[19]
硒和维生素E癌症预防试验（选择）在早期研究结果的基础上，[14，20]美国国立卫生研究院于2001年启动了一项大型多中心临床试验SELECT，以检查硒和/或维生素E对前列腺癌发展的影响。SELECT是一项III期、随机、双盲、安慰剂对照、基于人群的试验。[21]来自美国、加拿大和波多黎各35多个研究地点的000，50多名年龄在400岁或以上的男性被随机分配接受维生素E（全种族α-生育酚乙酸酯，400IU/d）和安慰剂、硒（L-硒代蛋氨酸，200μg/d）和安慰剂、维生素E和硒，或每天服用两种安慰剂，持续7至12年。临床试验的主要终点是前列腺癌的发病率。[21]
SELECT的初步结果于2009年公布。四组前列腺癌发病率差异无统计学意义。在单独使用维生素E组中，前列腺癌的发病率没有显着增加（P=.06）;在单独使用硒组，糖尿病发病率增加不显著（P=.16）。根据这些发现，数据和安全监测委员会建议参与者停止服用研究补充剂。[22]
更新的结果于2011年发布。与安慰剂相比，单独使用维生素E组的前列腺癌检出率显着更高（P=.008），前列腺癌风险增加17%。服用硒的男性患前列腺癌的发病率也高于服用安慰剂的男性，但这些差异没有统计学意义。[23]
在对一部分SELECT参与者的两例队列研究中测定了脚趾甲硒水平.单独补充维生素E对基线时硒含量高的男性没有影响，但增加了总风险（63%;P=.02），低等级（46%;P=.09）和高档（111%;P=.008）基线硒状态较低的男性前列腺癌。作者得出结论，55岁以上的男性应避免以超过饮食建议的剂量补充维生素E或硒。[24]在对SELECT中1，434名接受21个基因单核苷酸多态性分析的男性的病例队列分析中，研究人员发现支持以下假设：硒和维生素E代谢/转运基因的遗传变异可能会影响整体和高级别前列腺癌的风险，并且补充硒或维生素E可能会改变个体对这些风险的反应。[25]
SELECT中使用的维生素E的剂量和形式可能对结果有所贡献。根据ATBC研究的结果，全-rac-α-生育酚乙酸酯是SELECT中使用的维生素E的形式。SELECT（400IU）中使用的剂量高于ATBC研究中使用的剂量。SELECT研究人员选择了较高剂量，因为它是在维生素补充剂中发现的，有证据表明较高剂量的益处（包括减少阿尔茨海默病和年龄相关性黄斑变性），并且认为较高剂量比较低剂量对前列腺癌更具保护作用。[26]一项关于血清代谢组学对维生素E补充剂的反应的研究发现，高剂量（400IU/d）而不是低剂量（50IU/d）维生素E导致新型C22硫酸内酯显着减少，这与雄激素类固醇代谢物的改变高度相关，可能解释了两项试验的结果不一致。[27]根据SELECT的结果，已经假设高水平的α-生育酚可能会影响γ-生育酚的水平，另一种形式的维生素E，可能具有化学预防作用.[28]ATBC研究和SELECT之间可能解释研究结果的另一个重要区别是研究参与者的吸烟状况。ATBC研究的参与者是吸烟者，而7.5%的SELECT参与者使用烟草制品。[29]
目前的临床试验使用我们的高级临床试验搜索来查找NCI支持的癌症临床试验，这些试验现在正在招募患者。检索范围可以通过试验地点、治疗类型、药物名称和其他标准来缩小。还提供有关临床试验的一般信息。
不良反应α-生育酚已被FDA认为是安全的。[30]
在医生健康研究II中，没有报告胃肠道症状，疲劳，嗜睡，皮肤变色或皮疹或偏头痛的显着不良反应。然而，服用维生素E（α-生育酚，400IUqod）的参与者比服用安慰剂的参与者经历了更多的出血性中风。[13]ATBC研究也注意到维生素E组（α-生育酚，50毫克/天）参与者的出血性中风增加。[14]
在SELECT结果的初始报告中，接受维生素E（rac-α-生育酚乙酸酯，400IU/d）的组经历的不太严重的不良反应（例如脱发，皮炎和恶心）的发生率与其他治疗组的发生率之间没有显着差异。[22]对SELECT参与者的后续分析显示，单独服用维生素E组的男性患前列腺癌的风险增加。
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