肝癌是一种非常常见的恶性肿瘤，在全球癌症相关死亡中排名第四。近日，南方医科大学南方医院的蒋德科教授团队在Nature Communications 上发表题为“An enhancer variantat 16q22.1 predisposes to hepatocellular carcinoma via regulating PRMT7 expression”的研究论文，揭示了肝癌遗传易感的新机制。
南方医科大学南方医院蒋德科教授为本文的通讯作者，南方医院博士后谌婷（现为中南大学讲师）、复旦大学倪挺研究员、南方医院博士生陈佳旋、南方医院博士后陈海涛（现为中山大学副教授）、复旦大学博士生马晓颦和第二军医大学的曹广文教授为本文的共同第一作者。本研究工作得到国家自然科学基金、国家科技重大专项、广东省“珠江人才计划”本土创新科研团队项目以及南方医科大学南方医院人才项目的大力支持。
遗传与环境风险因素之间的相互作用促进了肝癌的发生和发展。近年来，通过全基因组关联研究（GWAS）鉴定了多个与肝癌发病风险相关的遗传变异位点。然而，这些遗传变异是否是真正的肝癌致病位点？如果是，那么它们在肝癌中如何发挥作用？目前，关于这两方面的研究都甚少涉及。
越来越多的研究表明与人类表型或疾病风险相关联的遗传变异通常位于基因组的调控区域内，比如增强子。凭借三维染色质构象，在线性距离上彼此相隔很远的基因组序列在空间上可能相互靠近。因而，增强子与上游或/和下游基因的启动子相互作用，调控基因的表达。那么，是否具有位于增强子上与肝癌发病风险相关的遗传变异？它们驱动肝癌发生的机制又是什么？
在该文章中，研究团队通过整合GWAS和多种组学数据，筛选位于增强子上与肝癌发生相关的遗传变异，然后通过两阶段的肝癌病例-对照样本的验证，在总计包括4898例肝癌病例样本和7060例非肝癌病例对照样本中，成功鉴定了一个位于增强子上且与肝癌发病风险显著关联的遗传变异位点——rs73613962（OR=1.41，95%CI=1.27-1.58，P=6.02×10-10），该遗传变异位点位于PRMT7基因的内含子区。通过荧光素酶报告基因检测实验和CRISPAR/Cas9等实验方法，该团队证实rs73613962所在区域具有等位基因特异的增强子活性，并调控靶基因PRMT7的表达。
随后研究团队阐明了不同等位基因对增强子活性的影响，通过染色质免疫沉淀（ChIP）和凝胶电泳迁移实验（EMSA）发现转录因子HNF4A对rs73613962风险等位基因G具有结合偏好性，因而可能提高了该区域的增强子活性，进而促进靶基因PRMT7的表达。
该团队还继续深入研究了靶基因PRMT7与肝癌的关系。细胞表型检测显示PRMT7表达水平的降低抑制了肝癌细胞的增殖、迁移和侵袭能力；裸鼠体内致瘤实验表明PRMT7下调可抑制异种移植瘤的生长；临床数据指示PRMT7的表达水平在肝癌组织样本中升高，而PRMT7高表达的病人具有更差的预后。进一步的分子机制研究表明，作为蛋白精氨酸甲基转移酶家族成员的PRMT7可能通过调控p53信号通路中关键基因启动子区域上H4R3me2s修饰水平，影响肝癌的发生发展。
综合以上，该项研究为遗传风险因素影响肝癌发病机制提供了一个新的研究视角，即增强子上的肝癌风险相关遗传变异的不同等位基因对转录因子结合能力的影响，调控增强子活性与下游靶基因的表达，从而影响肝癌的发生风险（图一）。该项研究可能为肝癌的预防/治疗打开一扇新的窗口。
位于PRMT7基因内含子区的增强子遗传变异影响转录因子HNF4A结合调控PRMT7表达最终影响肝癌发生的机制模式图
蒋德科教授所在的南方医科大学南方医院为学校第一附属医院，是一所集医疗、教学、科研和预防保健为一体的大型综合性三级甲等医院。
经过多年发展，医院现为广东省高水平医院“登峰计划”首批重点建设单位、委省共建国家创伤区域医疗中心、国家区域中医（风湿病）诊疗中心，拥有国家重点实验室和国家临床医学研究中心，有国家级重点学科5个、国家级临床重点专科17个。临床医学、口腔医学为一级学科博士学位授权点。此外，医院牵头南方医科大学临床医学学科提升计划，“大南医”临床医学ESI学科排名上升至全球前1‰。（数据截止至2021年11月）
立德树人育英才，科研创新攀高峰。今后，南方医科大学将继续坚守初心，向着国内一流、国际上有影响的医科大学目标不断迈进，以更加饱满的精神与昂扬的姿态不断开启新的篇章。
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部分素材来源：南方医科大学官微、南方医科大学南方医院官微、iNature
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