正交实验法（更顽强的 T 细胞）

【药源解析】：这一期的《科学》杂志发表了斯坦福免疫学大佬 Garcia 小组最近一项有关移植 T 细胞改造的研究结果。这项研究主要目的是为了解决细胞疗法中免疫细胞输入病人后增殖乏力的问题。他们首先突变了 IL2 受体 beta 链（CD122）与 IL2 结合的两个重要氨基酸，这个叫做正交 IL-2Rbeta (ortho-IL-2Rbeta) 的变异受体与野生 IL2 结合能力显著下降。然后用这个正交 IL-2Rbeta 受体筛选一个含有 1000 万变异 IL- 2 的噬菌体库，找到了两个与正交 IL-2Reta 结合、但与野生 IL-2Rbeta 不结合的所谓正交 IL-2（ortho-IL-2），分别简称为 1G12 和 3A10。小鼠输入表达正交 IL-2Rbeta 受体和肿瘤抗原识别 TCR 的 T 细胞后可以被这 1G12 和 3A10 选择性扩增，并在恶黑动物模型显示疗效和更好的安全性。这为以后细胞疗法提供了一个增加疗效、降低毒性的新策略。

【新闻事件】：细胞疗法是现在最火热的抗癌方向之一，开发 CAR- T 的 Kite 和 Juno 都成立不到 10 年就以百亿美元被收购。但是现在 CAR- T 和 TCR 疗法应用范围很窄，除了肿瘤特异抗原有限外、移植 T 细胞增殖乏力也是一个因素。IL- 2 是常用的辅助疗法，以促进 T 细胞扩增。但是 IL- 2 毒性很大、尤其是致死的毛细血管泄漏症，另外 IL- 2 也增殖免疫抑制性 Treg，选择性比较差。正交 IL2 理论上只调控表达正交 IL2-Rbeta 受体的移植 T 细胞，而自体 Treg 和其它接受 IL- 2 信号的细胞因为不表达正交 IL-2Rbeta 受体所以不受正交 IL- 2 影响，所以安全性应该更好。但是表达正交 IL-2Rbeta 受体的移植 T 细胞对野生 IL- 2 依然有应答。

1G12 还有一些野生 CD122 结合力，而 3A10 选择性很高，即使有 CD25（IL- 2 受体的 alpha 链）帮助也几乎不与野生 CD122 结合。在细胞实验中 1G12 显示 5 倍选择性（相对对野生 CD122），而 3A10 虽然活性较弱、但选择性更高，这与 NKTR214 类似。1G12 和 3A10 也选择性扩增表达正交 IL-2Rbeta 受体的 Treg，所以也可能用于自身免疫疾病治疗。不仅是 CD8 和 Treg，理论上任何表达 IL- 2 受体的细胞都可以用这个技术、如 B 细胞。当然细胞疗法还是要求较高，如果有其它疗法、或恶性程度远低于肿瘤一般不会用这个技术。

这个技术的另一个优势是因为正交 IL- 2 与野生 CD122 不结合，所以因 TMDD 损失的自由药物较低，对于移植细胞的生物利用度更高。另外正交 IL- 2 如果不与表达野生 IL- 2 受体的各类自体细胞接触也避免了很多复杂正负反馈反应的发生，作者发现和野生 IL-2/IL-2R 体系相比这个正交体系诱导 T 细胞分泌更多 IFNg 但 TIM3 表达更低，而 PD- 1 表达类似。IL- 2 的半衰期问题可以通过与小鼠血浆球蛋白（MSA）融合延长。虽然野生 IL-2/MSA 融合蛋白毒性很大，但 3A10/MSA 融合安全性很好。

重组 IL- 2 早就上市用于肾癌和恶黑，但因为半衰期和毒性问题并没有成为重要产品。但最近 CD122 选择性 IL- 2 衍生物 NKTR214 的成功令 IL- 2 重新回到大众视野。今天 NKTR 公布去年的那个一期临床新增了两例应答病人，结果今天市值增加了 25 亿美元，平均每个病人创造了 12 亿美元价值。现在 NKTR 虽然没有药物上市，但市值已经接近 IDO 领袖 Incyte。最近又有谣言说施贵宝 36 亿收购 NKTR214 的 1 / 3 权益还不一定是故事结尾，有可能把 NKTR 彻底收购。那么 NKTR 价值可能高达 200 亿美元，而去年这个时候 NKTR 只值 20 多亿。这个励志故事对这个领域研发活动的影响你就使劲想去吧。