导语：特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性疾病，最终是致命的慢性间质性肺疾病，其特征是细胞外基质沉积增强。反复性肺泡上皮损伤触发纤维化的早期发展。这些损伤与伤口修复失调和成纤维细胞功能障碍相结合，导致在晚期肺纤维化中可见持续的组织重塑和纤维化。
尽管IPF的确切病因尚不清楚，并且可能多种多样，但纤维化的所有阶段都伴随有先天性和适应性免疫反应。炎症作为IPF病因的重要组成部分的作用是有争议的，有时被视为纤维化的现象。这种观点部分是针对IPF治疗的消炎药的多中心阴性试验的结果。
然而，关于巨噬细胞作用的新见解，IPF中导致自身免疫反应的T细胞和B细胞耐受性丧失以及免疫细胞与（肌）成纤维细胞的相互作用，导致了这种观点的缓慢变化。显然，需要更多的见识来将基本的免疫机制整合到转化研究中，最后是新的IPF疗法。
一、特发性肺纤维化定义是什么？目前猜测和炎症因子过度激活密切相关，除此以外基因对于疾病有促进作用
1、定义
特发性肺纤维化（IPF）是一种进行性疾病，最终是致命性疾病，其特征是病因不明的肺间质纤维化。尽管IPF患者的自然病史有所不同（从快速进展到多年临床相对稳定），但未经治疗的预后为2-3年。
2014年，在两项具有里程碑意义的研究发表后，美国食品药品管理局批准了Nintedanib和Pirfenidone用于IPF的治疗，这两项研究均表明这些新药能够减缓疾病的进展。尽管这些新疗法可带来更好的预后，但IPF仍是无法治愈的疾病，部分原因是其复杂且病因不明。
2、病因
IPF的组织学标志是细胞外基质（ECM）蛋白质的过度沉积，成纤维细胞灶的存在以及与肺实质正常的区域相邻的纤维化区域，即所谓的空间异质性纤维化。
纤维化是过度的伤口修复和组织重塑的最终结果，据信这是由（重复）上皮损伤导致的，导致慢性炎症并最终导致纤维化。我们的先天免疫系统和适应性免疫系统都参与了纤维化的发展。IPF中观察到的过度炎症反应的基础被认为是多因素的，涉及的关键途径之一是转化生长因子-β（TGF-β）信号传导。
一些结缔组织疾病（CTD）的间质性肺病（ILD）患病率很高，包括肺纤维化。通常会看到各种炎症和纤维化混合物，具体取决于疾病进程中的时间和潜在疾病。
相似的机制似乎与IPF和RA-ILD患者的肺纤维化发展有关。因此，他们俩都可能受益于相同的治疗方法。
3、基因组学
全基因组关联研究（GWAS）发现多种遗传变异与IPF发生风险增加有关。这些基因参与细胞增殖，宿主防御或细胞粘附（例如FAM13A（4q22），DSP（6p24），OBFC1（10q24））
此外，肺部发育和对环境损伤的反应必不可少的几种基因，例如WNT，TGF，NOTCH和声波刺猬（SHH）都至关重要地参与了IPF的启动。直接参与炎症过程的基因也与IPF相关。TollIP（ Toll相互作用蛋白）的基因变异导致蛋白表达降低，这可能有助于在IPF患者中观察到促炎反应的增强。
此外，由IPF患者中的L412F TLR3 SNP引起的TLR3功能缺陷与更具攻击性的临床表型有关。此外，Fingerlin及其同事发现HLA区域与纤维化特发性间质性肺炎之间存在关联。这些假定的风险等位基因（DRB1 * 15：01和DQB1 * 06：02）参与免疫和炎症反应的调控。
由于IPF是主要影响老年人的疾病，因此免疫衰老也可能起重要作用。实际上，端粒维持功能障碍可导致免疫衰老，并且由于端粒酶逆转录酶（TERT）或端粒酶RNA成分（TERC）的突变，家族性IPF中的端粒酶活性降低。
二、特发性肺纤维化治疗主要靠药物进行治疗，临床上主要采用两种药物
1、nintedanib
nintedanib的推荐剂量是每天两次口服150 mg，在最初的3个月应每月监测肝酶，此后每3个月监测一次。中度或重度肝功能不全（Child-Pugh B级或C级）的患者应避免使用Nintedanib。报道的副作用包括腹泻和恶心，通常可以通过止泻药或止吐药有效地加以治疗。如果出现副作用症状和/或肝毒性，可在数周内降低剂量或暂时停止剂量并重新引入，并进行密切监测。
Nintedanib是P-糖蛋白（P-gp）和CYP3A4的底物。与口服剂量的P-gp和CYP3A4抑制剂（例如，酮康唑，红霉素）与Nintedanib并用可能会增加对Nintedanib的暴露。因此，当考虑使用这类药物时，应密切监测患者对nintedanib的耐受性。与口服剂量的P-gp和CYP3A4诱导剂（例如，利福平，卡马西平，苯妥英钠，圣约翰草）共同给药可能会减少对nintedanib的暴露。
2、吡非尼酮
吡非尼酮是一种抗纤维化和抗炎药，可减少成纤维细胞增殖和胶原蛋白的积聚。2010年，发表了一项随机的3期临床试验，结果显示吡非尼酮可以减少日本IPF患者的强迫肺活量（FVC）下降率。2011年，CAPACITY试验报告了两项独立研究（CAPACITY 004和006）的结果，该研究比较了高剂量吡非尼酮（2,403 mg / d）与安慰剂。值得注意的是，容量为006的安慰剂组在FVC方面的下降相对有限，因此有可能减轻了在治疗组中观察到统计学显著效果的能力。
该种药物的副作用包括皮疹，光敏性和胃肠道不适。建议患者使用防晒霜，并限制或避免日晒。还建议在用餐时服用吡非尼酮，因为这可以控制胃肠道症状。抗酸剂和止吐药可以，如果病人继续有胃肠道症状，因为其可以调节吡非尼酮的水平。
如果出现副作用症状和/或肝毒性（转氨酶），可以降低剂量，或在几周后使用较慢的剂量滴定将剂量暂时停止并重新引入。吡非尼酮主要通过细胞色素P450-1A2酶代谢，因此如果患者同时使用其他CYP1A2抑制剂，如氟伏沙明、环丙沙星。
结语：特发性纤维肺纤维化是一种较为严重的疾病，大部分患者可能会因为肺部出现相应病变，这样严重影响患者呼吸，严重者甚至可能会出现呼吸困难甚至呼吸暂停的情况，需要格外注意，同时对于特发性肺部纤维化的患者来说，该种疾病最主要因为炎症因子激活和相关的基因组表达所导致，所以需要密切关注患者体内炎症水平，以防止患者炎症水平提高。
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