广东中山csgo（卵巢癌患者终获益）

编译：肿瘤资讯编辑部

广东中山csgo（卵巢癌患者终获益）

当地时间2018 年10 月19-23日，2018 年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会在德国慕尼黑（Munich）举行，ESMO年会是欧洲最负盛名和最有影响力的肿瘤学会议，在世界上享有盛誉。本届ESMO年会的主题是“Securing access to optimal cancer care”。在本次ESMO大会上，卵巢癌领域的重磅研究当属SOLO-1研究，这一研究结果在ESMO主席论坛发布的同时，同步在新英格兰医学杂志发表，足见其重要性和影响力。在ESMO大会现场，【肿瘤资讯】特邀SOLO 1研究的PI，Kathleen Moore教授和中国妇科肿瘤领域的大咖们共话SOLO 1，为我们深度解读这一研究。

马丁院士

中国工程院院士

华中科技大学同济医院妇产科学系主任

中华医学会妇科肿瘤学分会主任委员

中国医疗保健国际交流促进会常务理事兼妇儿专业委员会主任委员

国家妇产疾病临床医学研究中心主任

教育部肿瘤侵袭与转移重点实验室主任

刘继红教授，主任医师，博士生导师

中山大学肿瘤防治中心妇科主任

中华医学会妇科肿瘤学分会（CSGO）副主任委员，中国抗癌协会妇科肿瘤专业委员会副主任委员，中国抗癌协会家族遗传性肿瘤协作组副主任委员，中国优生科学协会阴道镜和宫颈病理学分会（CSCCP）副主任委员，广东省医学会妇产科学分会主任委员、妇科肿瘤学组组长，广东省抗癌协会妇科肿瘤专业委员会首届主任委员、国际妇癌协会IGCS会员。

担任《癌症》杂志常务编委和《中华妇产科杂志》、Journal Gynecologic Oncology等多个学术期刊编委。

主编《妇科肿瘤诊疗指南》等多部著作。

主持多项国家级、省级重点科研项目。

Kathleen Moore医学博士

Jim及 Christy Everest 癌症研究的名誉主席、临床研究副主任

俄克拉荷马州TSET I期主任

斯蒂芬森癌症中心妇科肿瘤副教授

俄克拉荷马大学健康科学中心妇产科主任

荣誉及奖项:

2011年患者满意度金柱奖

2004年，Magee-Women医院高级住院研究奖

艾琳·麦克斯纳汉青年研究员奖，2002年

匹兹堡大学最佳医学生教学，2002年

弗吉尼亚梅森奖临床卓越奖，2000年

专业协会:

国家癌症研究所，妇科癌症指导委员会

妇科肿瘤组

妇科肿瘤学会

孔北华教授，博士生导师

山东省“泰山学者”特聘专家

原山东大学医学部常务副部长

妇产科学系主任，山东大学齐鲁医院妇产科学科带头人

现任中华医学会妇产科分会副主任委员

中华医学会妇科肿瘤分会副主任委员

中国医师协会妇产科分会副会长

中国医师协会妇产科分会妇科肿瘤专业委员会副主任委员

《中华妇产科杂志》副总编

国家执业医师考试临床医学命审题委员会副主任委员兼妇科学组组长

山东省医师协会妇产科主任委员

现代妇产科进展杂志主编

十一届全国人大代表

吴小华主任医师、博士生导师、教授

复旦大学肿瘤医院妇瘤科主任

妇科肿瘤综合治疗首席专家

中国抗癌协会妇科肿瘤专委会候任主委

IGCS国际委员会委员

SGO教育委员会委员

CSCO理事

中华医学会妇科肿瘤专委会常委

美国西北大学Prentice妇产科医院客座教授

刘继红教授：Kathleen Moore教授作为SOLO-1研究的PI，在今年ESMO大会主席论坛上口头报道了SOLO 1研究的结果。Moore教授能否给我们中国的医生和患者们介绍一下SOLO 1研究的情况？

Kathleen Moore教授：SOLO 1是一项随机，双盲，安慰剂对照的多中心、III期临床研究，包括中国患者也是本研究的重要入组人群之一。研究入组了BRCA1/2突变型新诊断的高级别浆液性或子宫内膜样卵巢癌患者，要求患者接受一线含铂化疗后达到完全或部分缓解。入组人群随机2:1分配接受奥拉帕利单药(300mg Bid)或安慰剂作为一线标准治疗后的维持治疗，治疗持续2年或直至疾病进展。研究共纳入391例，其中奥拉帕利组260例，安慰剂组131例，旨在评估奥拉帕利维持治疗能否延缓患者的进展时间，同时还包括其他重要次要研究终点，如PFS2（定义为随机接受研究药物治疗至后一线治疗进展的时间）、生活质量和总生存。

在昨天的主席论坛上，我报道了SOLO 1研究的关键研究结果。研究的主要终点PFS定义为随机接受奥拉帕利或安慰剂治疗至疾病进展的时间。在中位随访41个月后，安慰剂组的中位PFS为13.8个月，奥拉帕利组尚未达到中位PFS，PFS HR为0.3（95% CI 0.23-0.41; p<0.0001）。目前研究仍在随访中，预计对比安慰剂组，奥拉帕利维持治疗可以延长3年的PFS。

另一个重要次要研究终点PFS2评估结果显示，即使是安慰剂组的患者后续有1/3接受了PARP治疗（这是一个很高的交叉率），奥拉帕利组同样能够观察到有显著统计学意义和临床意义的PFS2改善，降低疾病进展或死亡风险达50%（HR 0.50，95% CI 0.35-0.72; p=0.0002）。目前奥拉帕利组mPFS2尚未达到，安慰剂组为41.9个月，这一结果提示奥拉帕利同样能够显著改善后续治疗的获益。此外，奥拉帕利的安全性良好，大多数不良事件为1-2级，可管理。基于上述结果，我们认为，SOLO 1研究将改变目前的临床实践。对于BRCA突变的晚期卵巢癌一线化疗取得CR或PR后，应该给予奥拉帕利维持治疗2年，这将显著延长患者的PFS。

刘继红教授：中位随访41个月后，奥拉帕利组的mPFS仍然未达到，这说明大部分的患者尚未进展，这是一个非常好的结果。请问马丁院士，这一研究结果对中国的卵巢癌诊治将带来什么样的影响？

马丁院士：刚刚研究PI Kathleen Moore教授和主持人都谈到了SOLO 1的研究结果非常振奋人心，的确如此。卵巢癌在妇科肿瘤中的致死率占第一位，过去缺乏有效的治疗手段，5年生存率为30%左右。SOLO 1研究给我们带来很大的希望，奥拉帕利维持治疗使患者预后得到很大的改善。奥拉怕利同时也开展了SOLO 2研究，目前奥拉帕利已经在中国获批用于复发转移的患者。但是我们更期待PARP抑制剂用到一线治疗，使得更多卵巢癌患者获益。中国作为卵巢癌大国，我们期待进行更多的全球合作，为卵巢癌研究贡献中国力量。

刘继红教授：SOLO 1研究成功的结果，既在意料之中，也出乎意料之外。吴小华教授，您的看法如何？

吴小华教授：SOLO 1研究结果将会给中国卵巢癌患者带来更多的获益。对于晚期肿瘤患者来说，追求临床疗效的同时，需要关注药物的不良反应和生活质量数据。请问Kathleen Moore教授，SOLO 1研究的安全性数据如何？

Kathleen Moore教授：在昨天大会上报道的结果显示，SOLO-1研究中，奥拉帕利主要不良事件发生率与之前的研究试验数据非常相似，如与SOLO 2研究。在SOLO 1研究中，GI毒性如恶心非常常见，此外，如腹泻、便秘也是比较常见的GI毒性，除此之外，乏力也是常见的AE。其他常见的毒性包括血液学毒性，如贫血等。但是大多数的AE都是1-2级，这就意味着这些AE是可管理的。在SOLO 1研究中，因AE导致剂量中止的患者比例非常低，约为12%，这与SOLO 2研究相似。此外，奥拉帕利组患者因AE导致药物减量的比例为28%，总体而言，SOLO 1研究的安全性数据良好。有意思的是，急性髓性白血病的发生率，在接受奥拉帕利治疗的260例患者中，观察到3例(1.2%)，而安慰剂组中为观察到，这一点非常出乎意料。在SOLO 2研究中，两组患者均观察到AML。此外，奥拉帕利组在和安慰剂组第二原发肿瘤的发生率分别均为2%，两组分别为5例和3例子；肺炎或间质性肺炎发生率分别为2%（5例）和0%。在奥拉帕利前移至一线时，我们更应该注重这些AE的管理。

刘继红教授：您认为AML的发生，与研究药物相关吗？

Kathleen Moore教授：奥拉帕利组3例患者观察到AML，这是否是因为化疗导致的白血病，目前尚未明确。在乳腺癌患者中，也观察到AML的发生，此外，在SOLO 2和NOVA研究中，也观察到AML。这些AML的发生，可能与化疗有关，也可能是偶然引发。我们在临床上需要密切关注，给予患者及时的治疗。

刘继红教授：孔教授同时参加了SOLO 1和SOLO 2研究，您有何经验分享？

孔北华教授：过去几十年，我们进行了很多的努力探索卵巢癌化疗维持，但遗憾的是，到目前为止，几乎所有的以化疗作为维持治疗的研究都是阴性结果。虽然抗血管生成药物，包括贝伐单抗用于一线或二线联合化疗后，再行维持治疗，取得了一定的效果，无进展生存延长很短，只有3-4个月。目前，已经获批了3个PARP抑制剂上市。其中奥拉帕利进行了SOLO 2和Study 19研究，目前已经在全球获批上市，且在今年8月份，CFDA批准其用于铂敏感复发性卵巢癌的维持治疗。

SOLO 1研究的结果确实鼓舞人心，在不久的将来，将会根据这一结果，改写国际指南，推荐奥拉帕利作为一线维持方案，从而给患者带来更多获益。PARP抑制剂的前移，对我们医生和患者而言，都是一件非常令人兴奋的事情。请Kathleen Moore教授再详细介绍一下Study19和SOLO 2研究的结果？

Kathleen Moore教授：奥拉帕利进行的第一项研究是Study 19，Study 19是一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心、II期维持治疗研究，用于评估口服奥拉帕利作为维持治疗的疗效和安全性。研究纳入265例既往接受超过至少两线含铂治疗方案，最后一次化疗为含铂类方案的高级别浆液性卵巢癌患者，要求患者入组前维持PR/CR且CA-125稳定，患者随机1：1分配接受奥拉帕利400mg，bid或安慰剂治疗，直至出现疾病进展或不可耐受的毒性，在治疗方案上，SOLO 1和SOLO 2的研究设计相似。Study 19研究非常重要，体现在这项研究显示，无论是BRCA突变型还是野生型的患者，都可以从奥拉帕利维持治疗中获益。Study 19、SOLO 1和SOLO 2研究的区别是，奥拉帕利用药直至进展，因此这是一个不确定用药时长的研究。Study19研究结果显示，奥拉帕利显著延长TTP，尤其是在BRCA突变的患者中；同时，BRCA野生型的患者，也观察到获益。基于这项研究，奥拉帕利获得欧盟批准。但是在美国一直未获批，基于这一原因进行了III期研究SOLO 2。

SOLO 2的研究设计与Study 19相似，这是一项随机III期临床试验，研究旨在进一步确认II期随机临床试验Study19的研究结果。大多数的入组患者既往接受过一线治疗进展，均铂类敏感的患者，接受含铂类化治取得CR或PR。研究要求所有入组患者均携带BRCA突变（胚系突变或体细胞突变）。入组患者随机分配接受奥拉帕利或安慰剂治疗，这与其他研究设计相似。研究达到了主要终点，在铂类敏感的复发性卵巢癌患者中，与安慰剂组相比，PARP抑制剂奥拉帕利维持治疗可以显著延长PFS，HR=0.30，这与SOLO 1研究结果非常相似（SOLO 1 PFS HR 0.30）。基于这一研究，奥拉帕利获得美国FDA批准。此外，从Study 19的研究结果可知，奥拉帕利对BRCA野生型的患者也有效，因此FDA获批其用于所有铂敏感的患者，与全球其他地区获批的适应症相似。SOLO 1与SOLO 2研究最大的区别是，SOLO 1研究用药2年，SOLO 2研究用药直至疾病进展，两个研究的PFS HR相似，但这并不意味着两个研究的获益一致。在复发转移性疾病阶段，即SOLO 2研究中，对照组的PFS为5.5个月，而奥拉帕利组为19.1个月。在SOLO 1研究中，对照组的PFS为13.8个月，大多数的研究会从一线化疗开始算起，则大概是18-19个月。基于两个研究的HR虽然相同，可以估算奥拉帕利用于一线维持治疗是用于复发阶段获益的3倍。此外，患者即使在治疗满2年后停药，仍能观察到获益持续。从研究药物中取得PR的患者，研究规定2年后可以继续使用奥拉帕利治疗。总体而言，两个研究都具有非常重要的临床意义，都是改变临床实践的研究。SOLO 1和SOLO 2研究均入组了中国患者。SOLO 2是一个，开放研究，要求患者进行BRCA检测，我们观察到在中国人群的疗效与其他地区相似，同时SOLO 2研究的开展也推动了中国患者的BRCA突变检测普及，需要注意的是目前在很多地区获批的适应症是不需要进行BRCA检测。而SOLO 1研究入组的是BRCA突变患者，这就要求患者在更早期进行检测BRCA突变，我想这可能是未来我们需要克服的临床挑战。

吴小华教授：Study 19或NOVA研究显示，不同BRCA突变状态的患者，从PARP抑制剂的治疗中获益不同。您认为PARP抑制剂用于一线维持治疗时，是否有必要进行HRD检测呢？

Kathleen Moore教授：关于奥拉帕利用于一线维持治疗，我们目前的证据是集中在BRCA突变的患者，包括体细胞突变或胚系突变。最简便的方式是直接进行肿瘤组织检测，可以同时检测这两类突变。目前在一线维持治疗上，HRD检测没有适应症。预计在2019年，会有很多新的研究报道，值得期待。第一个值得期待的研究是贝伐珠单抗联合奥拉帕利用于未经选择（即所有人群）一线维持治疗，这一研究既纳入了BRCA突变的患者，也包括BRCA野生型患者，这一研究结果将回答BRCA野生型患者能否从PARP抑制剂维持治疗中获益，这将有可能改变当下的标准治疗。第二，Prima研究，可能会于明年年底公布，研究设计与SOLO 1研究相似，但选择的Niraparib。此外，研究入组了不加选择的人群，不限BRCA突变状态。但研究的主要结果是根据HRD状态进行分析，如果这一研究取得阳性结果，后续可以考虑直接进行HDR检测，这一研究成功的可能性很高，将有望改变临床实践。

吴小华教授：在SOLO 1研究中，体细胞BRCA和胚系BRCA突变患者的比例如何？

Kathleen Moore教授：大多数的患者都是胚系BRCA突变，仅2例患者为体细胞BRCA突变，无胚系BRCA。值得注意的是，研究是从2014年开始随机，那个时候进行肿瘤组织基因检测是否非常困难的。一些商业化的检测公司可以进行KRAS等单基因的突变检测，但不提供BRCA突变检测。目前的结果显示，体细胞BRCA和胚系BRCA突变患者从奥拉帕利的治疗中获益均等，因此，将同时获批用于任意一类突变的患者，尽管体细胞BRCA的患者很少。

孔北华教授：SOLO 1研究，一线化疗取得CR或PR的患者都可以入组，这两类患者接受奥拉帕利维持治疗的疗效是否存在差异？

Kathleen Moore教授：在本次的会议上，我们没有报道这一亚组分析的结果。入组人群中，80%为CR患者，20%为PR，这与SOLO 2研究入组人群不同。CR和PR这两类药物接受奥拉帕利维持治疗的疗效无统计学差异，从维持治疗中的获益均等。

吴小华教授：随着SOLO-1研究数据的公布，目前对于一线维持治疗，我们有了新的选择，结合现有的维持治疗方案，您如何看到这些药物的疗效-性价比？

Kathleen Moore教授：目前美国和中国，患者的药物自付比例不同。在美国，我们的患者是能够支付奥拉帕利治疗的。此外，在SOLO 1研究中，我们看到奥拉帕利有望显著延长PFS达到3年，并且观察到OS的延长，这是一个非常令人兴奋的。在我们的临床实践中，我会鼓励患者选择一线接受奥拉帕利维持治疗，增加患者的治疗信心。从长远来看，一线维持治疗的获益也更为显著，对比二线或后续维持，因为患者可以取得更长的PFS获益。因此，远期比较，一线奥拉帕利维持治疗的策略是最具有性价比的。

刘继红教授：关于卵巢癌的维持治疗，你会推荐患者患者选择贝伐珠单抗还是奥拉帕利？

Kathleen Moore教授：从SOLO 1的研究结果来看，如果患者为BRCA突变型，则推荐一线接受奥拉帕利维持治疗。虽然贝伐珠单抗是一个很好的药物，可以适用于所有人群，但给患者带来的PFS获益相比于奥拉帕利，非常有限。在SOLO 1研究中排除了10-15%对化疗不反应的患者，而贝伐珠单抗的研究是入组所有患者，从初始治疗开始随机，从贝伐珠单抗的亚组分析结果来看，BRCA突变和野生型的患者，接受贝伐珠单抗治疗的获益相当，BRCA突变型患者并没有获益更多。但在SOLO 1研究中，BRCA突变的患者可以取得3年的PFS获益，HR 0.3，因此贝伐珠单抗和奥拉帕利的获益不是一个数量级的。SOLO 1研究未来的挑战是，接受贝伐珠单抗联合奥拉帕利还是奥拉帕利单药维持治疗。我们需要分析在BRCA突变的患者中，贝伐珠单抗联合奥拉帕利对比奥拉帕利单药，是否可以进一步延长PFS。对于BRCA突变的患者，我不会推荐贝伐珠单抗单药维持，但对于BRCA野生型的患者，贝伐珠单抗联合化疗后继续给予贝伐珠单抗维持仍然是目前的标准治疗。此外，目前正在进行贝伐珠单抗联合抗PD-1/L1单抗的研究，有望进一步延长患者的PFS，但需要关注药物的安全性，后续这一联合策略有可能改变这一现状。

马丁院士：如化疗一样，卵巢癌患者是否也会对PARP抑制剂耐药？

Kathleen Moore教授：目前对于PARP抑制剂耐药的理解，正逐步明朗。对于BRCA突变的患者，接受铂类治疗也会出现耐药，肿瘤细胞会继发形成新的修复蛋白。对于胚系BRCA突变的患者，会通过其他同源重组修复蛋白，介导对PARP抑制剂的耐药。但这个在一线铂类敏感的患者中不常见，而对于既往接受过多线治疗的患者，会对PARP抑制剂产生耐药。关于PARP抑制剂，目前我们需要思考的问题是，一线使用是不是最佳的应用时机？有些专家会选择后线使用。此外，目前我们尚未明确，如果患者既往接受过PARP抑制剂治疗进展后，间隔一段时间，如1年后再次使用PARP抑制剂，是否还有疗效。目前有一个研究正在探索PARP抑制剂耐药后再挑战的疗效。目前，对于这类患者最佳的治疗模式尚未明确，一线维持治疗耐药后后续是否可以继续接受PARP抑制剂治疗？抑或患者在一线时选择其他维持治疗，后续再采用SOLO 2的维持模式。对PARP抑制剂耐药机制的探索，将是未来的重要研究课题，通过对耐药标本的活检，将为我们提供思路。

刘继红教授：谢谢大家参与本次圆桌，尤其感谢Kathleen Moore教授提供如此宝贵的经验。同时，也感谢马丁院士、孔北华教授、吴小华教授。